Zellschäden und Zelltod

Zellen reagieren auf Schädigungen mit einer Vielzahl von Veränderungen, die unter Umständen zum Zelltod führen können. Schädliche Reize lösen zelluläre Anpassungsreaktionen aus, damit die Zellen den veränderten Anforderungen der Umgebung standhalten können. Bei überforderten Anpassungsmechanismen kommt es jedoch zu Zellschädigungen. Durch leichte Reize entstehen meist reversible Verletzungen. Stärkere oder anhaltende Reize können allerdings irreversible Zellschäden verursachen. Betroffene Strukturen sind insbesondere die Zellmembranen, Mitochondrien, die Proteinbiosynthesemaschinerie und die DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA. Verschiedene zelluläre Anomalien, die aus den Zellschäden resultieren, führen letztendlich zum Zelltod. Zu unterscheiden sind Nekrose und Apoptose. Nekrose beschreibt einen unkontrollierten Zelltod, der durch pathologische Entzündungsreaktionen gekennzeichnet ist. Apoptose ist der programmierte Zelltod, der sowohl physiologisch als auch pathologisch von großer Bedeutung ist.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Überblick

Ätiologie und Arten von Zellschäden

Zellschäden durch mitochondriale Schädigung

Zellschäden durch gestörte Calciumhomöostase

Zellschäden durch DNA- und Membranschäden

Zellschäden durch Stress im ER

Zellschäden durch oxidativen Stress

Zelltod durch Apoptose

Zelltod durch Nekrose

Weitere zelluläre Mechanismen

Quellen

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Überblick

Definitionen

Homöostase:
- Gleichgewichtszustand
- Optimaler Funktionszustand der Zelle, bei dem alle physiologischen Anforderungen erfüllt werden
Zelluläre Anpassung Zelluläre Anpassung Zelluläre Anpassung: reversible Veränderungen der Zellstrukturen oder -funktionen als Reaktion auf Veränderungen in der Umgebung der Zelle

Zellschäden

Zellschäden treten auf, wenn die maximale adaptive Reaktion auf physiologische oder pathologische Reize überschritten wird, da die Anpassungsfähigkeit von Zellen begrenzt ist.
Ursachen sind schädliche Reize, Verlust wichtiger Nährstoffe oder Mutationen.
Faktoren, die die Zellschädigung beeinflussen:
- Art, Dauer und Schwere der Schädigung
- Zelltyp und Anpassungsfähigkeit
- Mechanismus der Zellschädigung
Arten von Zellschäden:
- Reversible Zellschäden
- Irreversible Zellschäden (führt zum Zelltod)
Mechanismen der Zellschädigung (können gleichzeitig auftreten):
- Mitochondriale Schäden
- Störung der Calciumhomöostase
- DNA-Schäden
- Membranschäden
- Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER)
- Oxidativer Stress

Zelltod

Zustand, in dem die Zelle keine Funktionen mehr ausführt
Von Bedeutung bei der Embryogenese, Organentwicklung und Aufrechterhaltung der Homöostase → Entfernung beschädigter und nicht benötigter Zellen
Folge irreversibler Verletzung (Zellschäden können nicht behoben werden)
Formen des Zelltods:
- Apoptose
- Nekrose

Zelluläre Reaktion auf Stress und Verletzungen
Bild von Lecturio.

Ätiologie und Arten von Zellschäden

Schädliche Reize

Physikalische Noxen:
- Mechanische Traumata
- Temperatur- und Luftdruckänderungen
- Strahlung
- Elektrischer Schock Schock Schock: Überblick
Chemische Noxen und Medikamente:
- Elektrolytstörungen durch chemische Substanzen (z. B. Glukose)
- Gifte (z. B. Zyanid, Arsen)
- Umweltschadstoffe
- Industrielle Risiken (z. B. Asbest)
- Medikamente (toxische Wirkungen)
Sauerstoffmangel:
- Ischämie
- Kardiorespiratorische Dekompensation
- ↓ Sauerstofftransportkapazität des Blutes ( Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen)
Infektionen: Viren, Bakterien, Parasiten, andere biologische Agenzien
Immunologische Reaktionen:
- Immunreaktionen auf fremde Antigene
- Autoimmunerkrankungen
Genetische Anomalien:
- Angeborene Fehlbildungen
- Mangelhafte Proteinfunktionen durch Enzymdefekte
- Falsch gefaltete Proteine Proteine Proteine und Peptide
Mangelernährung Mangelernährung Mangelernährung von Kindern in Ländern mit begrenzten Ressourcen und Nahrungsüberschuss:
- Mangelernährung Mangelernährung Mangelernährung von Kindern in Ländern mit begrenzten Ressourcen (Vitaminmangel)
- Nahrungsüberschuss (Fettleibigkeit, erhöhte Lipidwerte)

Arten von Zellschäden

Reversible Zellschäden:
- Leichte oder vorübergehende Schädigung
- Nach Beseitigung der schädlichen Reize oder nach Wiederherstellung ausreichender Versorgung kehrt die Zelle in einen stabilen Zustand zurück.
- Merkmale:
  - Zellschwellung durch Wassereinstrom (früheste Manifestation einer Zellschädigung)
  - Hydropische Veränderung oder vakuoläre Degeneration: kleine, klare Vakuolen im Zytoplasma (aus ausgedehntem ER)
  - Veränderungen der Plasmamembran (Blasenbildung, Abstumpfung, Verlust von Mikrovilli)
  - Mitochondriale Schwellung und Ansammlungen von amorphem Material
  - ↑ Myelin im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett (Phospholipide aus beschädigten Membranen)
  - Veränderungen im Zellkern (Auflockerung und Zerfall granulärer und fibrillärer Elemente)
  - Zellverfettung durch Ansammlung von Lipidvakuolen (in Organen, die am Fettstoffwechsel Fettstoffwechsel Fettstoffwechsel beteiligt sind)
Irreversible Zellschäden:
- „Point of no Return“: Zellfunktion kann nicht wiederhergestellt werden → Zelltod
- Schwere und/oder anhaltende Schädigung
- Merkmale:
  - Irreversible mitochondriale Dysfunktion (Verlust der oxidativen Phosphorylierung und der Synthese von Adenosintriphosphat (ATP))
  - Erhebliche Schädigung der Membranfunktion

Zellschäden durch mitochondriale Schädigung

Mitochondrien

Hauptsyntheseort von Adenosintriphosphat (ATP)
ATP:
- Energieträger in anabolen und katabolen Prozessen
- Quellen:
  - Oxidative Phosphorylierung von Adenosindiphosphat
  - Glykolyse Glykolyse Glykolyse (anaerob)
Zielstruktur schädigender Stimuli

Folgen von mitochondrialen Schäden

Adenosintriphosphat (ATP)-Mangel: Permiabilitätserhöhung der Mitochondrienmembran → Reduktion des Membranpotentials → Hemmung der oxidativen Phosphorylierung und ATP-Synthese
Folgen des ATP-Mangels:
- Hydropische Zellschwellung: Ausfall der Natrium-Kalium-Pumpe (Na⁺/K⁺-ATPase) → Natrium dringt in die Zelle ein → Wassereinstrom
- Reduzierte zytosolische Enzymaktivität: ↑ Glykogenolyse Glykogenolyse Glykogenstoffwechsel und Glykolyse Glykolyse Glykolyse zum Ausgleich des ATP-Mangels → Ausschöpfung der Glykogenspeicher → ↑ Lactat und anorganische Phosphate → ↓ intrazellulärer pH-Wert → Funktionsbeeinträchtigung der Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme
- Reduzierte Proteinbiosynthese: Dissoziation der ribosomalen Untereinheiten
Beeinträchtigung der oxidativen Phosphorylierung: Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (freie Radikale) → Lipid-, Protein- und Nukleinsäureschäden
Apoptose / Zelltod: Freisetzung proapoptotischer Proteine Proteine Proteine und Peptide (z. B. Cytochrom c) führt zu Schädigung der Zellorganellen

Mitochondriale Mechanismen — Folgen mitochondrialer Schädigung durch schädliche Reize (z. B. Strahlung, Toxine):
Unten links: Einleitung der Apoptose durch Freisetzung proapoptotischer Proteine aus den Mitochondrien.
Oben rechts: Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) bei unvollständiger oxidativer Phosphorylierung. Schädigung von Membranen, Proteinen und der DNA.
Unten rechts: ATP-Mangel führt zu Zellschwellung, reduzierter Enzymaktivität und verminderter Proteinbiosynthese.
Alle Prozesse bedingen eine schwere Zellschädigung mit folgender Nekrose.
Bild von Lecturio.

Zellschäden durch gestörte Calciumhomöostase

Calciumhomöostase

Intrazelluläres Calcium (Ca²⁺): normalerweise niedrig (Speicherung in den Mitochondrien und im ER)
Häufige schädliche Reize:
- Sauerstoffmangel / Ischämie
- Giftstoffe

Folgen einer gestörten Calciumhomöostase

Freisetzung von Ca²⁺ aus intrazellulären Speichern und ↑ Ca²⁺-Einstrom durch die Plasmamembran
↑ Calcium → Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore (Englisches Akronym: mPTP) → ATP-Mangel
Erhöhtes Ca²⁺ aktiviert Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme, die Zellschäden verursachen:
- Phospholipasen → Membranschädigung
- Proteasen → Proteinabbau in Membranen und Zytoskelett Zytoskelett Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett
- Endonukleasen → DNA- und Chromatin-Fragmentierung
- ATPasen → ATP-Mangel

Mechanismen Kalzium — Auswirkungen einer gestörten Calciumhomöostase:
Durch schädliche Reize wird Calcium aus dem Mitochondrium und dem endoplasmatischen Retikulum freigesetzt.
Bild von Lecturio.

Zellschäden durch DNA- und Membranschäden

DNA-Schäden

Häufige schädliche Reize:
- Strahlung
- Chemotherapeutika
- ROS
Teil des Alterungsprozesses

Folgen geschädigter DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA

Auslösung des p53-Signalwegs: Arretierung des Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus in der G1-Phase und Aktivierung von Reparaturmechanismen
Apoptose:
- DNA-Schäden können nicht durch Reparaturmechanismen behoben werden.
- Schutz des betroffenen Gewebes (Zelltod verhindert maligne Transformation der genetisch veränderten Zelle)

DNA-Schädigung aktiviert p53 — DNA-Schäden aktivieren p53, das Zellen in der G1-Phase arretiert und DNA-Reparaturmechanismen auslöst. Bei irreparablen Schädigungen löst p53 die Apoptose aus.
Bild von Lecturio.

Membranschäden

Normale Membran: aus Lipiden (hauptsächlich Phospholipide)
Häufige schädliche Reize:
- Bakterielle Infektion (Toxine)
- Virale Proteine Proteine Proteine und Peptide
- Komplementabhängige Zytolyse
- Physikalische / chemische Noxen
- Ischämie
Gemeinsame Wirkung mit weiteren Mechanismen verursacht Membranschäden:
- Freie Sauerstoffradikale → Lipidperoxidation → Phospholipidverlust
- Mitochondriale Schäden → ATP-Mangel → verminderte Phospholipidsynthese
- Calciumabhängige Phospholipasen → Phospholipidabbau → Membranverlust
- Calciumabhängige Proteasen → Schädigung des Zytoskeletts → Zellschwellung und Membranruptur

Folgen von Membranschäden

↑ Permeabilität der Plasmamembran → Einstrom von Flüssigkeiten und Ionen sowie Verlust des osmotischen Gleichgewichts der Zellen
Verletzung lysosomaler Membranen → lysosomale Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme zerstören zytoplasmatische Organellen Organellen Die Zelle: Organellen

Mechanismen Membran — Entstehung von Membranschäden:
Ein schädlicher Reiz (oben links) führt zu gestörten Transportfunktionen. Der schädliche Reiz wirkt sich auch auf die lysosomalen Membranen aus, wodurch Enzyme austreten, die die Zelle schädigen.
Weitere Mechanismen: Gestörte Calciumhomöostase (oben rechts) führt zur Freisetzung von Enzymen, die die Membran abbauen; Mitochondriale Dysfunktion (unten links) reduziert die ATP-Synthese, die für die Membransynthese essenziell ist.
Reaktive Sauerstoffspezies (unten rechts) verursachen eine Lipidperoxidation, die zum Verlust von Membranphospholipiden führt.
Bild von Lecturio.

Zellschäden durch Stress im ER

Endoplasmatisches Retikulum

Ort der Proteinbiosynthese, Proteinfaltung, Lipidsynthese und Calciumspeicherung
Chaperone: Kontrolle der Proteinfaltung
Fehlgefaltete Proteine Proteine Proteine und Peptide werden normalerweise proteolytisch abgebaut.
Reaktion auf fehlgefaltete Proteine Proteine Proteine und Peptide:
- Identifizierung fehlgefalteter Proteine Proteine Proteine und Peptide über Signaltransduktionswege
- ↑ Chaperone, ↓ Proteintranslation und ↑ Abbau von fehlgefalteten Proteinen
Schädliche Reize:
- Genetische Anomalien / Mutationen
- Ischämie / Hypoxie
- Virusinfektionen

Folgen von Stress im ER

Stress im ER: Der Bedarf an Proteinfaltung übersteigt die Kapazität des ERs.
Akkumulation ungefalteter Proteine Proteine Proteine und Peptide → Apoptose
Krankheiten und die damit verbundenen fehlgefalteten Proteine Proteine Proteine und Peptide:
- Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose): Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)
- Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Mangel: Alpha-1-Antitrypsin
- Alzheimer-Krankheit: Aβ-Peptid
- Familiäre Hypercholesterinämie Hypercholesterinämie Fettstoffwechselstörungen: LDL-Rezeptor
- Creutzfeldt-Jacob-Krankheit: Prione

Endoplasmatisches Retikulum (ER)
Chaperone kontrollieren die Proteinfaltung im ER. Fehlgefaltete Proteine werden normalerweise proteolytisch abgebaut. Bei Akkumulation fehlgefalteter Proteine kommt es zu einer ungefalteten Protein-Antwort (erhöhte Chaperone, verringerte Proteinbiosynthese und verstärkter Abbau von fehlgefalteten Proteinen).
Stress im ER: Bei hohem Bedarf an Proteinfaltung (übermäßig viele fehlgefaltete Proteine), wird die Proteinfaltungskapazität überschritten. Das führt zur Apoptose.
Bild von Lecturio.

Zellschäden durch oxidativen Stress

Freie Radikale

Moleküle mit einem einzelnen ungepaarten Elektron in der Atomhülle
Hochreaktiv: Angriff benachbarter Moleküle ( Proteine Proteine Proteine und Peptide, Kohlenhydrate Kohlenhydrate Chemie der Kohlenhydrate, Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren)
ROS: ein von Sauerstoff abgeleitetes freies Radikal
Wichtige freie Radikale:
- Superoxidanion (O₂^–)
- Wasserstoffperoxid (H₂O₂)
- Hydroxylradikal (^•OH): reaktivste ROS
- Peroxynitrit (ONOO⁻)
Schädliche Reize:
- Ischämie-Reperfusionsschaden
- Chemische Noxen und Strahlung
- Alterungsprozesse
- Phagozytose von Mikroben

Oxidativer Stress

Akkumulation von ROS → oxidativer Stress:
- Erhöhte Bildung freier Radikale
- Verringerte Eliminierung von ROS
Bildung freier Radikale:
- Redoxreaktionen:
  - Reduktion von O₂ durch Elektronenübertragung auf H₂ → Bildung von Wassermolekülen
  - Teilweise reduzierte Zwischenprodukte → freie Radikale
- Exposition gegenüber ionisierender Strahlung und UV-Strahlung
- Polymorphkernige Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems produzieren während einer Entzündungsreaktion freie Radikale.
- Metabolismus exogener Chemikalien (z. B. Tetrachlorkohlenstoff)
- Reaktionen mit Übergangsmetallen (z. B. Eisen Eisen Spurenelemente oder Kupfer Kupfer Spurenelemente)
- Stickstoffmonoxid-Reaktion (mit Superoxid) in Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems → Bildung des freien Radikals Peroxynitrit (ONOO⁻)

Folgen von oxidativem Stress

Membranschädigung durch Lipidperoxidation:
- ROS greifen ungesättigte Fettsäuren Ungesättigte Fettsäuren Fettsäuren und Lipide der Membran an.
- Bildung von Lipidhydroperoxiden → ↓ Membranfunktion
DNA-Schäden oder DNA-Fragmentierung
Oxidative Modifikation von Proteinen: ↑ Proteinvernetzung führt zu ↑ Abbau und ↓ Aktivität

Antioxidantien

Schutz gegen freie Radikale (ROS-Fänger)
Eliminierung von ROS, die während der mitochondrialen Atmung und Energiegewinnung gebildet werden
Es kann eine geringe Menge an freien Radikalen vorhanden sein, die jedoch keinen Schaden verursachen können.
Nicht-enzymatisch:
- Vitamine A, C, E
- Glutathion
- Ferritin
- Transferrin Transferrin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin
- Ceruloplasmin
Enzymatisch:
- Glutathionperoxidase: Abbau von Hydroxylradikalen
- Superoxiddismutase (SOD): Umwandlung von Superoxid in Wasserstoffperoxid (H₂O₂)
- Katalase: Abbau von H₂O₂

Oxidativer Stress verursacht Zellschäden durch Lipidperoxidation von Membranen, oxidative Modifikation von Proteinen und DNA-Schäden.
Bild von Lecturio.

Zelltod durch Apoptose

Programmierter Zelltod (Apoptose)

Aktivierung von Enzymen, die die DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA und Proteine Proteine Proteine und Peptide zum Absterben bestimmter Zellen abbauen
Merkmale:
- ↓ Zellgröße, eosinophiles Zytoplasma
- Chromatinkondensation (periphere Aggregation von Chromatin)
- Zytoplasmatische Blasenbildung und Fragmentierung in Apoptosekörper
- Phagozytose apoptotischer Zellen durch Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems

Apoptose unter verschiedenen Bedingungen

Physiologisch:
- Embryonalentwicklung:
  - Apoptose nicht mehr benötigter Zellen
  - Entfernung überzähliger Zellen
- Involution von Geweben mit Hormonentzug:
  - Ablösung des Endometriums im Menstruationszyklus Menstruationszyklus Menstruationszyklus
  - Rückbildung der Brust nach dem Abstillen
- Entfernung selbstreaktiver Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (können eine Autoimmunerkrankung verursachen)
- Entfernung von Neutrophilen bei einer Entzündungsreaktion
- Kontrolle der Zellproliferation zur Aufrechterhaltung einer konstanten Anzahl von Zellpopulationen (unreife Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese)
Pathologisch:
- DNA-Schädigung: Apoptose verhindert das Überleben von Zellen mit DNA-Mutationen (Schutzwirkung).
- Apoptose fehlgefalteter Proteine Proteine Proteine und Peptide
- Duktale Obstruktion (z. B. Niere, Ohrspeicheldrüse): Atrophie durch Apoptose
- Infektionen (insbesondere Viruserkrankungen): Induktion von Apoptose durch zytotoxische T-Lymphozyten zur Elimination infizierter Zellen

Mechanismen der Apoptose

Caspasen:

Cystein-Aspartat-spezifische Proteasen
Inaktive Form → Aktivierung durch limitierte Proteolyse
Aktive Caspasen: Marker für apoptotische Zellen
Phasen der Apoptose:
- Initiation: Aktivierung von Caspasen → Caspase-Kaskade
  - Intrinsischer Weg
  - Extrinsischer Weg
- Ausführung: Effektorcaspasen → zelluläre Fragmentierung

Intrinsischer Weg (Initiation):

Mitochondrialer Weg
In lebensfähigen Zellen reduzieren Wachstumsfaktoren und Überlebenssignale die mitochondriale Freisetzung von Cytochrom c ins Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett, indem sie anti-apoptotische Proteine Proteine Proteine und Peptide produzieren:
- BCL2
- BCL-XL
- MCL-1
In geschädigten Zellen kommt es zu einem Verlust von Überlebenssignalen, DNA-Schäden, Proteinfehlfaltung:
- Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien in das Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett, durch die Produktion pro-apoptotische Proteine Proteine Proteine und Peptide:
  - Bax
  - Bak
- Aktivierung von Apoptose-Initiatoren (BH3-only proteins): BAD, BIM, BID, Puma, Noxa
Ablauf:
- Permeabilitätserhöhung der äußeren mitochondrialen Membran → Freisetzung von Cytochrom c in das Zytoplasma
- Einleitung der Apoptose durch Cytochrom c
- Bindung von Cytochrom c an den Apoptose-aktivierenden Faktor-1 (APAF-1) und Bildung des Apoptosoms
- Das Apoptosom induziert die Selbstspaltung und Aktivierung von Caspase-9 (Initiatorcaspase).
- Aktivierte Caspase-9 → Kaskade von Effektorcaspasen

Extrinsischer Weg (Initiation):

Initiation über den Todesrezeptor
Todesrezeptoren:
- Mitglieder der TNF-Rezeptor-Familie ( Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor (TNF)) mit einer zytoplasmatischen Death-Domäne (apoptotische Signaltransduktion)
- Wichtige Todesrezeptoren:
  - TNF-Rezeptor Typ 1 (TNFR1)
  - Fas (CD95)
Ablauf:
- FasL (Fas-Ligand auf zytotoxischen T Zellen) bindet an Fas → Apoptosesignal
- Konformationsänderung ermöglicht Bindung mehrerer Fas-Moleküle, die sich zur Fas-associating Death Domain (FADD) zusammenlagern.
- Bindung der Pro-Caspase-8 an FADD
- Aktivierung der Caspase-8 (oder Caspase-10) → Aktivierung von Effektorcaspasen

Ausführungsphase:

Beide Wege verbinden sich in der Ausführungsphase der Apoptose zu einem gemeinsamen Weg.
Ablauf:
- Sequentielle Aktivierung von Effektorcaspasen
- Spaltung des Inhibitors der Desoxyribonuklease (DNase) → aktive DNase → nukleäre Proteolyse und Fragmentierung
- Abbau von Zytoskelett-Proteinen
- Zellfragmentierung → zytoplasmatische Blasenbildung → Bildung von Apoptosekörpern
- Phagozytose der Apoptosekörper durch Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems
Efferozytose:
- Phagozytose der apoptotischen Zellen
- Schnelle Clearance mit reduzierter Produktion von proinflammatorischen Zytokinen → keine oder nur minimale Entzündungsreaktion

Apoptotischer Weg — Intrinsischer und extrinsischer apoptotischer Weg:
Der intrinsische Weg beginnt mit der Freisetzung von Cytochrom c und aktiviert schließlich Caspase 9. Der extrinsische Weg beginnt mit der Aktivierung von Fas (Todesrezeptor), was zu einer aktiven Caspase 8 oder 10 führt. Diese Caspasen durchlaufen die Ausführungsphase und bilden schließlich Apoptosekörper, die phagozytiert werden.
Bild von Lecturio.

Klinische Relevanz

Tumorsuppressorgene:
- Verhinderung der unkontrollierten Zellproliferation durch Stimulation der Apoptose
- Inaktivierung → maligne Neoplasien
Follikuläres Lymphom:
- Assoziiert mit einer chromosomalen Translokationen mit Beteiligung des BCL2-Gens
- BCL2 -Überexpression
- Erhöhte anti-apoptotische Wirkung → Expansion entarteter Zellen

Zelltod durch Nekrose

Prozess der Nekrose

Unkontrollierter Zelltod nach irreversibler Zellschädigung:
- Zerstörung der Zellmembranen → Freisetzung lysosomaler Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme, die die Zelle verdauen
- Freisetzung des Zellinhalts in den extrazellulären Raum
- Auslösung einer Entzündungsreaktion → Wanderung von Leukozyten an den Ort der Nekrose
Klinische Relevanz (Tests auf gewebespezifische Schädigung identifizieren zirkulierende intrazelluläre Inhalte):
- Troponin: aus geschädigten Kardiomyozyten
- Alkalische Phosphatase: aus Gallengangsepithelzellen
- Transaminasen: aus Hepatozyten Hepatozyten Leber

Zelluläre Veränderungen

Zytoplasmatische Veränderungen:
- Eosinophiles Zytoplasma: durch denaturierte Zytoplasmaproteine (Bindung an Eosin-Farbstoff)
- Vakuolisiertes Zytoplasma: Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme verdauen Organellen Organellen Die Zelle: Organellen und hinterlassen eine scheinbar löchrige Struktur
- Akkumulation von Myelin: große quirlige Phospholipid-Präzipitate (aus der beschädigten Membran), die phagozytiert oder zu Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide abgebaut werden
Veränderungen des Zellkerns (eines der drei folgenden Muster):
- Karyolyse: reduzierte Basophilie durch DNA-Verlust (Wirkung der DNAse)
- Pyknose: Kernschrumpfung und erhöhte Basophilie (Kondensation von Chromatin zu einer dichten basophilen Masse)
- Karyorrhexis: Fragmentierung des Kerns

**Tabelle: Nekrose und Apoptose**
	Merkmale der Nekrose	Merkmale der Apoptose
Zellgröße	Vergrößert (Schwellung)	Reduziert (Schrumpfung)
Kern	Pyknose, Karyorrhexis, Karyolyse	Fragmentierung in nukleosomgroße Fragmente
Plasmamembran	Durchlässig	Intakt, aber strukturell verändert (Ausrichtung der Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide)
Zellinhalt	Enzymatische Verdauung Verdauung Digestion und Resorption oder Freisetzung in den extrazellulären Raum	Intakt; Freisetzung in die Apoptosekörper
Entzündungsreaktion	Häufig	Keine
Physiologische oder pathologische Rolle	Pathologisch (Folge irreversibler Zellschädigung)	Physiologisch: Elimination unerwünschter Zellen Pathologisch: Zellschädigung durch DNA- und Proteinschäden

Nekroseformen

Koagulationsnekrose:

Zellumrisse und Gewebearchitektur bleiben für mehrere Tage erhalten.
Die Reststabilität ist auf die Denaturierung von Proteinen, auch von Enzymen, zurückzuführen, die die Autolyse verhindert.
Abbau der Zellen durch Leukozyten
Bei Ischämie oder hypoxischen Zellschäden
Infarkt: lokalisierter Bereich mit Koagulationsnekrose
Koagulationsnekrosen treten z. B. bei Myokardinfarkten und Niereninfarkten auf.

Koagulationsnekrose im Nierengewebe
Bild : „*Coagulative necrosis in kidney tissue*“ aus dem Dentl College Survival Kit. Lizenz: Public Domain

Kolliquationsnekrose:

Verflüssigende Nekrose
Verflüssigung und Verdauung Verdauung Digestion und Resorption des Gewebes durch lysosomale Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme
Bei bakteriellen Infektionen und Pilzinfektionen, die Leukozyten und die Freisetzung hydrolytischer Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme stimulieren
Eiter: gelbliches nekrotisches Material
Die Kolliquationsnekrose tritt z. B. bei hypoxischen Zellschäden im zentralen Nervensystems auf.
Koagulationsnekrose und Kolliquationsnekrose können gemeinsam auftreten.
Beschädigte Kardiomyozyten unterliegen einer Koagulationsnekrose. Nach Einwanderung von Leukozyten und Freisetzung von Enzymen, kommt es zu einer Kolliquationsnekrose.

liquefactive necrosis in liver — Resezierter Teil der Leber mit einem Abszess, bei dem sich eine Kolliquationsnekrose manifestiert
Bild : „*Resection of a methicillin-resistant Staphylococcus aureus liver abscess in a patient with Crohn’s disease under infliximab treatment*“ von Togashi J, Sugawara Y, Akamatsu N, Aoki T, Ijichi M, Tanabe M, Kusaka K, Shibazaki M, Tadami T , Sakou M, Takazoe M, Bandai Y, Kokudo N. Lizenz: CCBY 2.0

Verkäsende Nekrose:

Käsige Nekrose: „käseartig“
Zellfragmente und Zelltrümmer umgeben von einer granulomatösen Entzündung Entzündung Entzündung: Granulom
Verkäsende Nekrosen treten z. B. bei Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose und einigen Pilzinfektionen auf.
Mykolsäure aus der Zellwand von Mykobakterien induziert die Bildung von Granulomen.

caseous necrotic granuloma in tuberculous peritonitis — Histologische Abbildung eines verkäsenden nekrotischen Granuloms bei tuberkulöser Peritonitis
Bild : „*Tuberculous peritonitis in pregnancy*“ von Lahbabi M, Brini J, Massaoudi K. Lizenz: CCBY 2.0

Fettgewebsnekrose:

Untergang des Fettgewebes durch Trauma oder Freisetzung von Enzymen
Freisetzung von Pankreaslipasen in das Pankreasparenchym und das Peritoneum Peritoneum Peritoneum und Retroperitoneum → Zerstörung von Adipozyten Adipozyten Fettgewebe: Histologie
Die freigesetzten Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide verbinden sich mit Calcium zu kalkweißen Arealen (Fettverseifung).
Tritt z. B. bei akuter Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis oder als Fettgewebsnekrose in der Brust auf.

Subkutane Fettgewebsnekrose der Brust: Vermutlich Folge einer traumabedingten Ischämie und Nekrose des Fettgewebes
Bild: „*Subcutaneous encapsulated fat necrosis*“ von Aydin D, Berg JO. Lizenz: CC BY 4.0

Fibrinoide Nekrose:

Mikroskopische Veränderungen
Ablagerung von Immunkomplexen und Plasmaproteinen in Gefäßwänden
Fibrinoid: Zerstörung der Kollagene lässt diese lichtmikroskopisch wie Fibrin erscheinen (homogene Rosafärbung in der HE-Färbung)

neutrophilic infiltrate and exudation of fibrin (fibrinoid necrosis) — Biopsie aus einer Hautläsion (mit leukozytoklastischer Vaskulitis): neutrophiles Infiltrat und Exsudation von Plasmaproteinen wie Fibrin (fibrinoide Nekrose) in den Wänden kleiner Gefäße (V).
Bild: „*Methylprednisolone therapy in acute hemorrhagic edema of infancy*“ von Risikesan J, Koppelhus U, Steiniche T, Deleuran M, Herlin T. Lizenz: CC BY 3.0

Gangränöse Nekrose:

Klinische Beschreibung für nekrotische Veränderungen einer Extremität aufgrund anhaltender Ischämie
Koagulationsnekrose mehrerer Gewebeschichten (trockene Gangrän)
Kolliquationsnnekrose bei bakterieller Infektion durch Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme aus Bakterien und Leukozyten (feuchte Gangrän)

Bild eines gangränösen Fußes: Betroffene Zehen gingen aufgrund von Durchblutungsstörungen verloren.
Bild: „*Gangrene Foot*“ von آرمین. Lizenz: CC0 0.1

Dystrophische Verkalkung:

Nekrotische Zellen werden durch enzymatische Verdauung Verdauung Digestion und Resorption und Phagozytose eliminiert.
Bei unzureichender Resorption und Elimination nekrotischer Zellen kann es zur Calcium- und Mineralablagerung kommen.

Weitere zelluläre Mechanismen

Nekroptose

Programmierte Form der Nekrose
Caspase-unabhängiger Zelltod
Ähnelt morphologisch der Nekrose, wird aber wie die Apoptose durch eine Signalkaskade initiiert
Klinische Relevanz:
- Physiologisch: Wachstumsfuge von Säugetieren
- Pathologisch: Steatohepatitis, Parkinson-Krankheit

Pyroptose

Apoptose mit Freisetzung von IL-1 (Interleukin-1: Fieber Fieber Fieber auslösendes Zytokin Zytokin Erworbene Immunantwort)
Der Apoptoseweg löst eine Entzündungsreaktion aus.
Klinische Relevanz: Absterben von durch Mikroben infizierten Zellen

Ferroptose

Eisenabhängige Form des programmierten Zelltods, die durch Lipidperoxidation gekennzeichnet ist
Verlust der Membranpermeabilität (Ruptur der Mitochondrienmembran)
Tritt bei übermäßigem Eisenangebot oder ROS und gleichzeitiger Dysfunktion Glutathion-abhängiger antioxidativer Systeme auf
Klinische Relevanz: Krebs, neurodegenerative Erkrankungen, Schlaganfall

Autophagie

„Auto“: selbst; „phagie“: essen → Selbstverdauung der Zelle
Überlebensmechanismus bei Nährstoffmangel, z. B. in atrophischen Zellen
Auslösung des Zelltods, wenn der Stress nicht bewältigt werden kann
Mechanismus:
- Bildung eines Phagophors (Membranansammlung, die vom ER oder Mitochondrien abgeleitet wird)
- Aufnahme von Organellen Organellen Die Zelle: Organellen in das Phagophor, aus dem sich das Autophagosom bildet
- Verschmelzung des reifen Autophagosoms mit einem Lysosom (Autophagolysosom) → Abbau des Zellinhalts
Klinische Relevanz:
- Krebs
- Neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Alzheimerkrankheit)
- Infektionskrankheiten
- Entzündliche Darmerkrankung

Quellen

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