Stevens-Johnson-Syndrom

Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) ist eine kutane, immunvermittelte Überempfindlichkeitsreaktion, die häufig durch Medikamente, einschließlich Antiepileptika und Antibiotika, ausgelöst wird. Die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wird als Maximalverlauf der Erkrankung angesehen, basierend auf der betroffenen Körperoberfläche (BSA). Das Stevens-Johnson-Syndrom ist durch eine Keratinozytennekrose und eine Trennung der Epidermis Epidermis Haut: Aufbau und Funktion von der Dermis Dermis Haut: Aufbau und Funktion gekennzeichnet. Die Patienten stellen sich mit einem grippeähnlichen Prodrom vor, gefolgt von kutanen Blasen und Schorfbildungen im Gesicht, Brustkorb und den Schleimhäuten. Das Stevens-Johnson-Syndrom gilt als medizinischer Notfall und die Therapie ist weitgehend supportiv. Das Absetzen der Medikamente, die als Auslöser infrage kommen, ist dringend erforderlich. Die Überwachung und Behandlung einer potenziellen Superinfektion ist aufgrund des hohen Risikos eines damit verbundenen Todes bei diesen Patient*innen unerlässlich.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Differentialdiagnosen

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Überblick

Klassifikation

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) sind schwere mukokutane Reaktionen.
Als Fortsetzung der gleichen Krankheit betrachtet
Klassifiziert nach dem Prozentsatz der Körperoberfläche, der von Blasen, Erosionen und Hautablösung betroffen ist:

**Tabelle: Klassifizierung der Untertypen nach dem Anteil der betroffenen Körperoberfläche**
Untertyp	Anteil der betroffenen Körperoberfläche
Stevens-Johnson-Syndrom	10 %
Überlappende SJS/TEN	10‒30 %
Toxische epidermale Nekrolyse	30 %

SJS: Stevens-Johnson-Syndrom
TEN: toxische epidermale Nekrolyse

Epidemiologie

Inzidenz:
- Weniger als 1 Fall pro 1 Million Einwohner pro Jahr
- Höher bei Patient*innen mit HIV HIV Retroviren: HIV und aktivem Krebs
- SJS ist häufiger.
Letalität:
- SJS: 10 %
- TEN: 50 %
Bei Frauen häufiger als bei Männern, mit einem Verhältnis von 2:1
Kann in jedem Alter auftreten

Ätiologie

Medikamente
- Ungefähr 70 % der Fälle
- Tritt innerhalb von 8 Wochen nach Einsetzen der Medikation auf
Infektionen
- Zweithäufigster Auslöser
- Häufige Ursache bei Kindern
Idiopathisch
- > ¹ / ₃ der Fälle
Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik
- Einige HLA-Typen sind mit einem erhöhten Risiko verbunden.
Andere Risikofaktoren
- Malignität
- Lupus
- UV-Lichtreiz
- Strahlentherapie

In der folgenden Tabelle sind die häufigsten medikamentösen und infektiösen Ursachen für SJS/TEN aufgeführt:

**Tabelle: Häufigste medikamentöse und infektiöse Ursachen für SJS/TEN**
Typen		Beispiele
Medikamente	Antiepileptika	Lamotrigin Lamotrigin Antikonvulsiva der zweiten Generation, Phenobarbital, Carbamazepin Carbamazepin Antikonvulsiva der ersten Generation, Valproat, Phenytoin Phenytoin Antikonvulsiva der ersten Generation
	Sulfonamide Sulfonamide Sulfonamide und Trimethoprim	Cotrimoxazol, Sulfasalazin
	Andere Antibiotika	Aminopenicilline, Fluorchinolone Fluorchinolone Fluorchinolone, Cephalosporine Cephalosporine Cephalosporine
	NSAR	Meloxicam, Piroxicam
	Antiretrovirale Medikamente	Nevirapin
	Sonstige	Allopurinol Allopurinol Medikamente zur Behandlung von Gicht, Chlormezanon
Infektionen	Viral	Herpes-simplex-Virus, HIV HIV Retroviren: HIV, Coxsackie-Virus, Hepatitis, Influenza Influenza Influenzaviren/Influenza, Mumps Mumps Mumps-Virus/Mumps, Epstein-Barr-Virus Epstein-Barr-Virus Epstein-Barr-Virus, Enteroviren
Infektionen	Bakterien	Beta-hämolytische Streptokokken Streptokokken Streptococcus der Gruppe A, Brucellose Brucellose Brucella/Brucellose, Mykobakterien, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsien Rickettsien Rickettsia, Tularämie

NSARs: Nichtsteroidale Antirheumatika

Pathogenese

Der genaue Mechanismus ist unbekannt, aber es gibt mehrere Thesen:

Medikamentöses oder infektiöses Antigen im Hautgewebe → stimuliert zytotoxische T-Zellen T-Zellen T-Zellen, natürliche Killer-T-Zellen (NKT) und natürliche Killer-(NK)-Zellen → Freisetzung von Granulysin → Untergang von Keratinozyten
Apoptose von Keratinozyten → epidermale Trennung von der Dermis Dermis Haut: Aufbau und Funktion → charakteristische Hautablösung von SJS/TEN
Absterbende Zellen und Nekrose → ↑ Antigenbelastung → triggert T-Zellen T-Zellen T-Zellen, die Entzündungsreaktion fortzusetzen → Entwicklung von flüssigkeitsgefüllten Blasen

Diese Beeinträchtigung der Hautintegrität kann zu Folgendem führen:

Wasserverlust
Bakterielle Sekundärinfektionen und Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock

Pathophysiologie bei Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse — Schema, das zeigt, wie ein Peptidantigen (in diesem Fall von einem Arzneimittel), das Keratinozyten präsentiert wird, eine zytotoxische Entzündungsreaktion auslösen kann, die zur Freisetzung von Granulysin, Apoptose und Nekrose von Keratinozyten, Ablösung der Epidermis und Blasenbildung bei SJS und TEN führt.
Bild von Lecturio.

Klinik

Klinische Manifestationen

Prodrom:

Fieber Fieber Fieber (oft > 39 °C)
Myalgie und Arthralgie
Keratokonjunktivitis ( Entzündung Entzündung Entzündung der Hornhaut Hornhaut Anatomie des Auges und Bindehaut Bindehaut Anatomie des Auges)
Halsschmerzen
Kopfschmerzen
Unwohlsein

Akute Phase:

1‒3 Tage nach dem Prodrom
Hält 8‒12 Tage
Hautläsionen
- Beginnen als schlecht definierte, verwachsene Makulae mit purpurischen Zentren oder diffusem Erythem
  - Auf Gesicht und Brustkorb beginnend, dann symmetrische Verteilung
  - Typischerweise werden Kopfhaut, Handflächen und Fußsohlen geschont
  - Berührungsempfindlich
- Bläschen und Blasen bilden sich mit fortschreitender Krankheit
- Die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion beginnt sich innerhalb von Tagen abzulösen
- Nikolsky-Phänomen: Ausdehnung der Hautablösung durch Druckausübung
Schleimhautläsionen
- In etwa 90 % der Fälle
- Umfasst orale, pharyngeale, okuläre und urogenitale Erosionen

Oral lesions associated with nevirapine-related Stevens Johnson syndrome — Orale Läsionen durch SJS bei einem Patienten, der ein antiretrovirales Medikament (Nevirapin) erhält.
Bild : “Pre treatment – ulcers in the upper lip (Case 3)” von Lasundaram S, Ranganathan K, Umadevi K, Gunaseelan R, Kumaraswamy N, Solomon S, Devaleenol B, Ambrose P – Journal of Oral and Maxillofacial Pathology: JOMFP (2011). Lizenz: CC BY 2.0

Characteristic lesions of SJSTEN in a patient with accompanying erythema and sloughing — Orale Läsionen durch SJS bei einem Patienten, der ein antiretrovirales Medikament (Nevirapin) erhält.
Bild : “Pre treatment – ulcers in the upper lip (Case 3)” von Lasundaram S, Ranganathan K, Umadevi K, Gunaseelan R, Kumaraswamy N, Solomon S, Devaleenol B, Ambrose P – Journal of Oral and Maxillofacial Pathology: JOMFP (2011). Lizenz: CC BY 2.0

Komplikationen

Erheblicher Flüssigkeitsverlust
- Schwere Dehydration Dehydration Volumenmangel und Dehydration
- Hypovolämischer Schock Schock Schock: Überblick
- Nierenversagen
Bakterielle Infektion
- Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock und septischer Schock septischer Schock Sepsis und septischer Schock sind die Haupttodesursachen bei SJS/TEN-Patient*innen.
- Am häufigsten verursacht durch Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus aureus und Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa
Tracheobronchiale Epithelbeteiligung
- Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung)
- Interstitielle Pneumonitis
- Akutes Atemnotsyndrom (Englisches Akronym: ARDS ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS))
Proteinverlust: Ödeme
Elektrolyt-Ungleichgewichte
Epitheliale Nekrose des Magen-Darm-Trakts
- Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
- Meläna
- Dickdarmperforation
- Dünndarminvagination

Diagnostik

Die Diagnose ist klinisch, basierend auf Anamnese und körperlichen Untersuchungsbefunden.

Hautbiopsie
- Für die Diagnose nicht erforderlich, kann aber andere Erkrankungen bestätigen und ausschließen
- Die Keratinozytennekrose ist der charakteristische Befund.
  - Kann partiell sein oder die gesamte Epidermis Epidermis Haut: Aufbau und Funktion betreffen
  - Apoptotische Keratinozyten sind in frühen Läsionen in der Basalschicht der Epidermis Epidermis Haut: Aufbau und Funktion verstreut.
  - Epidermale Nekrose in voller Dicke und subepidermale Blasen im späteren Krankheitsverlauf
- Lymphozytäre entzündliche Infiltration
- Die direkte Immunfluoreszenz ist negativ.
Ergänzende Untersuchungen
- Helfen bei der Überwachung von Behandlung und Komplikationen
- Basisstoffwechselpanel → Bewertung auf Elektrolyt-Ungleichgewicht und Nierenversagen
- Großes Blutbild → signifikante Leukozytose kann auf eine Infektion hinweisen
- Bakterien- und Pilzkulturen → bakterielle Superinfektion und Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock
- Röntgenaufnahme des Thorax → Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung) oder interstitielle Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung)

Curcumin bei Stevens-Johnsons-Syndrom Täter oder Zuschauer1 — Histopathologie einer Hautbiopsie eines Patienten mit SJS/TEN mit charakteristischer epidermaler Ablösung und Lymphozyteninfiltration in der Dermis
Bild : „SKin biopsy with epidermal detachment and lymphocyte infiltration in the dermis“ von Irani C, Haddad F, Maalouly G, Nemnoum R. Lizenz: CC BY 2.0

Therapie

Sofortige stationäre Einweisung
- Patient*innen benötigen in der Regel eine Intensivstation oder eine Verbrennungseinheit.
- Der SCORTEN-Score (Score der toxischen epidermalen Nekrolyse) wird berechnet, um den Schweregrad, die Prognose und den geeigneten Behandlungsrahmen zu bestimmen (siehe Tabelle unten).
Absetzen der Medikamente, die als Auslöser infrage kommen
Supportive Therapie:
- Wundversorgung
  - Debridement
  - Feuchtigkeitscremes
  - Antibakterielle Salben
- Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement
- Ernährungsunterstützung
  - Parenterale Ernährung für Menschen mit Dysphagie Dysphagie Dysphagie und Odynophagie
  - Umstellung auf orale Nahrung bei Verträglichkeit
- Augenpflege
  - Augenärztliche Beratung
  - Kortikosteroide und antibiotische Augentropfen
  - Tränenersatzmittel zur Befeuchtung
- Kontrolle der Körpertemperatur
- Schmerzkontrolle
  - Paracetamol Paracetamol Paracetamol und Ibuprofen Ibuprofen Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika bei leichten Schmerzen
  - Opioide Opioide Opioid-Analgetika bei starken Schmerzen
- Überwachung und Behandlung von Superinfektionen
  - Bakterien- und Pilzkulturen von Blut, Wunden und Schleimhautläsionen
  - Geeignete Antibiotika und Antimykotika, falls erforderlich
- Aufklärung über die künftige Vermeidung entsprechender Arzneimittel, einschließlich eng verwandter Wirkstoffe
Umstrittene Behandlungen:
- Cyclosporin
- Systemische Kortikosteroide
- Plasmapharese
- Intravenöses Immunglobulin (IVIG)

**Tabelle: SCORTEN-Score**
Prognosefaktoren	Score
Alter ≥ 40 Jahre	1
Maligne Erkrankung vorhanden	1
≥ 10 % der Körperoberfläche betroffen	1
Tachykardie ≥ 120/min	1
Serumharnstoff > 10 mmol/l	1
Serumglukose > 14 mmol/l	1
Serumbicarbonat <20 mmol/l	1

Der SCORTEN-Score wird zur Bestimmung des Schweregrads, der Prognose und der geeigneten Behandlungsform bei SJS/TEN-Patienten verwendet.

Score 0‒1: 94 % Überleben, kann auf nicht spezialisierten Stationen behandelt werden
Score 2: 87 % Überleben, sollte auf eine Intensivstation, eine Verbrennungsstation oder eine spezialisierte Dermatologiestation verlegt werden
Score 3: 53 % Überleben, sollte auf eine Intensivstation, eine Verbrennungsstation oder eine spezialisierte Dermatologiestation verlegt werden
Score 4: 25 % Überleben, sollte auf eine Intensivstation, eine Verbrennungsstation oder eine spezialisierte Dermatologiestation verlegt werden
Score 5‒7: 17 % Überleben, sollte auf eine Intensivstation, eine Verbrennungsstation oder eine spezialisierte Dermatologiestation verlegt werden

Differentialdiagnosen

Erythema exsudativum multiforme Erythema exsudativum multiforme Erythema exsudativum multiforme (EEM) : ein akuter, immunvermittelter Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme mit typischen zielscheibenförmigen Läsionen; kann von systemischen Symptomen und Schleimhautbefall begleitet sein. Ätiologisch ist die Erkrankung normalerweise auf eine Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus zurückzuführen, im Gegensatz zu SJS/TEN, das normalerweise durch ein Medikament verursacht wird. Die Diagnose erfolgt klinisch und grenzt diese Erkrankung von SJS ab. Die Behandlung umfasst supportive Therapie.

Staphylokokken-Scalded-Skin-Syndrom (SSSS): Präsentiert sich mit einem schmerzhaften, abschuppenden Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme, insbesondere um Nase Nase Anatomie der Nase, Mund und Anus. Der Zustand resultiert aus einem Staphylokokken-Toxin und wird normalerweise bei Kindern beobachtet. Im Gegensatz zu SJS/TEN besteht keine Schleimhautbeteiligung. Die Diagnose wird klinisch gestellt und durch Bakterienkulturen bestätigt. Eine Biopsie zeigt eine nicht entzündliche, oberflächliche Aufspaltung der Epidermis Epidermis Haut: Aufbau und Funktion. Die Behandlung umfasst Antibiotika, Wundversorgung und unterstützende Pflege.

Erythrodermie (Exfoliative Dermatitis): ein generalisierter, symmetrischer, erythematöser Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme, der durch eine zugrunde liegende Hauterkrankung ( Psoriasis Psoriasis Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte), atopische Dermatitis Atopische Dermatitis Atopische Dermatitis (Atopisches Ekzem)), Medikamente und maligne Erkrankungen (Lymphom) verursacht wird. Der Zustand kann die frühen Stadien von SJS nachahmen; es gibt jedoch keine Schleimhautbeteiligung (was die Erkrankung von SJS unterscheidet). Die Diagnose wird klinisch gestellt und die Therapie konzentriert sich auf die Behandlung der zugrunde liegenden Ursache, das Absetzen der damit verbundenen Medikamente und die supportive Behandlung.

Toxisches Schocksyndrom Toxisches Schocksyndrom Toxisches Schocksyndrom (TSS): ein systemisches Syndrom, das durch Staphylokokken- oder Streptokokken-Endotoxine verursacht wird. Die Patient*innen stellen sich mit Fieber Fieber Fieber, Schock Schock Schock: Überblick und Multisystemorgan-Dysfunktion vor. Kutane Manifestationen sind ein diffuser, erythematöser Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme und Schuppung. Die Diagnose basiert auf Blutkulturergebnissen, Anamnese und Untersuchung, die diesen Zustand von SJS unterscheiden. Die Behandlung umfasst hämodynamische Unterstützung, Flüssigkeitszufuhr und Antibiotika.

Pemphigus vulgaris Pemphigus vulgaris Bullöses Pemphigoid und Pemphigus vulgaris: eine Autoimmunerkrankung, die intraepidermale Blasenbildung und Erosionen der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und der Schleimhäute verursacht. Bei den Patient*innen treten kutane Blasen auf normal erscheinender Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und schmerzhafte mukokutane Erosionen auf. Die Diagnose beinhaltet eine Biopsie mit Immunfluoreszenztest, die Immunglobulin-G (IgG)-Antikörper gegen Keratinozyten zeigt, was diesen Zustand von SJS unterscheidet. Die Behandlung umfasst Kortikosteroide, Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva und IVIG.

Bullöses Pemphigoid Bullöses Pemphigoid Bullöses Pemphigoid und Pemphigus vulgaris: eine Autoimmunerkrankung der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, die Pruritus, erythematöse Plaques und angespannte bullöse Läsionen verursacht. Eine Schleimhautbeteiligung ist selten. Auslöser sind Medikamente, Traumata, Hauterkrankungen und systemische Erkrankungen. Eine Biopsie mit Immunfluoreszenz zeigt IgG- und Komplementablagerungen entlang der Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran, was den Zustand von SJS unterscheidet. Die Behandlung umfasst Steroide, Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva und entzündungshemmende Medikamente.

Quellen

High, W.A. (2019). Stevens-Johsnon syndrome and toxic epidermal necrolysis: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. In Corona, R. (Ed.), Uptodate. Zugriff am 7. November 2020, von https://www.uptodate.com/contents/stevens-johnson-syndrome-and-toxic-epidermal-necrolysis-pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis
High, W.A. (2020). Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Management, prognosis, and long-term sequelae. In Corona, R. (Ed.), Uptodate. Zugriff am 7. November 2020, von https://www.uptodate.com/contents/stevens-johnson-syndrome-and-toxic-epidermal-necrolysis-management-prognosis-and-long-term-sequelae
Benedetti, J. (2020). Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN). MSD Manual Professional Edition. Zugriff am 7. November 2020, von https://www.msdmanuals.com/professional/dermatologic-disorders/hypersensitivity-and-inflammatory-skin-disorders/stevens-johnson-syndrome-sjs-and-toxic-epidermal-necrolysis-ten
Foster, C.S, Ba-Abbad, R., Letko, E., and Parillo, S.J. (2019). Stevens-Johnson syndrome. In Dahl, A.A. (Ed.), Medscape. Zugriff am 7. November 2020, von https://emedicine.medscape.com/article/1197450-overview
Braun-Falco et al.: Dermatologie und Venerologie. 5. Auflage Springer 2005, ISBN: 978-3-540-26624-2.
Moll, Jung: Duale Reihe Dermatologie. 6. Auflage Thieme 2005, ISBN: 978-3-131-26686-6.