Seltene maligne Lebertumore

Neben dem hepatozelluläre Karzinom (HCC), welches der häufigste maligne Lebertumor ist, gibt es weitere, eher seltene, maligne Lebertumore. Diese sind bei der Differenzialdiagnose eines HCCs zu berücksichtigen. Zu diesen Tumoren gehören das Cholangiokarzinom, das Hepatoblastom und mesenchymale Tumore, wie das epitheloide Hämangioendotheliom (EHE) und das Angiosarkom. Obwohl sich diese Erkrankungen in ihrer Ätiologie und Pathogenese unterscheiden, präsentieren sie sich oft ähnlich, mit unspezifischen Symptomen wie Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und Bauchbeschwerden. Die Diagnose erfolgt durch eine Bildgebung, die durch eine Biopsie unterstützt werden kann. Die chirurgische Resektion ist der einzige kurative Ansatz für diese Tumore.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Cholangiokarzinom

Hepatoblastom (HB)

Mesenchymale Tumoren

Differenzialdiagnosen

Quellen

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Cholangiokarzinom

Epidemiologie und Ätiologie

Zweithäufigster primär maligne Lebertumor
Für 7 % der Krebstodesfälle weltweit verantwortlich
Prävalenz in DE unbekannt
Machen 10-15 % der hepatobiliären Malignome aus
Sehr häufig in südostasiatischen Ländern aufgrund einer höheren Prävalenz von Leberegeln:
- Thailand
- Laos
- Kambodscha

Pathogenese und Risikofaktoren

Genetische Erkrankungen:

Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom
Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose)
Biliäre Papillomatose

Toxine:

Das Cholangiokarzinom ist mit der Arbeit in den folgenden Branchen verbunden:

Automobil
Gummi
Chemie
Holzveredelung

Vorläufer/prämaligne Läsionen:

Biliäre intraepitheliale Neoplasie: kann zu einem Cholangiokarzinom werden
Muzinproduzierende Gallengangstumoren des hepatobiliären Systems, nichtinvasive und invasive Typen

Andere Ursachen:

Chronisch entzündliche Erkrankungen der Gallenwege Gallenwege Gallenblase und Gallenwege → Verletzung und Reaktion des Gewebes begünstigen das Auftreten neuer Mutationen
Primär sklerosierende Cholangitis Primär sklerosierende Cholangitis Primär sklerosierende Cholangitis
Befall durch Leberegel (Opisthorchis und Clonorchis spp.)
Hepatolithiasis (rezidivierende pyogene Cholangitis)
Chronische Lebererkrankungen, die für ein hepatozelluläres Karzinom Hepatozelluläres Karzinom Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen (HCC) prädisponieren:
- Hepatitis B Hepatitis B Hepatitis-B-Virus und C
- Nicht alkoholische Fettleber
Adipositas Adipositas Adipositas
Alkoholabusus
Rauchen

Pathogenese

Entsteht aus Epithelzellen intrahepatischer und extrahepatischer Gallengänge
Feste, grauweiße Raumforderungen
Klatskin-Tumor: extrahepatischer Tumor am Übergang des rechten und linken Ductus hepaticus; 60 %–70 % der extrahepatischen Tumoren
Ductus choledochus: 30 %–40 % der extrahepatischen Tumoren
- Werden früher entdeckt: verursachen früh einen obstruktiven Ikterus Ikterus Ikterus
- Morphologie variiert: solide, infiltrativ oder papillär
Histologie:
- Adenokarzinom, gut bis mäßig differenziert
- Reichlich faseriges Stroma
- Häufig lymphogene und perineurale Invasion
- Auch kombiniertes hepatozelluläres Cholangiokarzinom möglich

Klinik

Symptome im Zusammenhang mit einer Gallenwegsobstruktion ( Ikterus Ikterus Ikterus, Pruritus)
Gewichtsverlust
Symptomatische Hepatomegalie

Diagnostik

Ein Cholangiokarzinom kann zufällig in der Bildgebung entdeckt werden oder mit Symptomen auftreten.

Labordiagnostik

Cholestase:
- Alkalische Phosphatase
- Gamma-Glutamyltransferase (GGT)
- Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin (gesamt, direkt und indirekt)
AST und ALT können normal oder minimal erhöht sein.
Biomarker:
- Kohlenhydrat-Antigen (CA 19-9)
- Karzinoembryonales Antigen (CEA)
- Beide sind in der Regel erhöht.

CT der arteriellen und portalvenösen Phase bei Cholangiokarzinom
Bild: „Arterial and portal venous phase CT of cholangiocarcinoma“ von Kristie Guite, Louis Hinshaw and Fred Lee. Lizenz: CC BY 3.0

Bildgebung:

Initialen Einschätzung:
- Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie)
- Endoskopie (ERCP, Endosono, Cholangioskopie PTCD)
- Schnittbildgebung
Bei Verdacht auf Cholangiokarzinom:
- CT fürs Staging (Abdomen, Thorax, Becken)
Behandlungsplanung:
- Kontrastverstärktes MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)
- Biopsie (Histologische Diagnosesicherung)

Mikrophotographien des intrahepatischen Cholangiokarzinoms — Histologisches Bild des intrahepatischen Cholangiokarzinoms:
a: deutlich atypische Epithelzellen (H&E, 200x)
b und c: Immunhistochemische Färbungen für die Zytokeratine CK7 (b) und CK19 (c) zur Unterstützung der Diagnose eines Cholangiokarzinoms (Immunhistochemie, 200x)
Bild: „Photomicrographs of intrahepatic cholangiocarcinoma“ von Liu ZY, Sun JJ, He KW, Zhuo PY, Yu ZY. Lizenz: CC BY 4.0

Therapie

Chirurgische Resektion
Adjuvante Chemotherapie immer nach Resektion
Neoadjuvante Chemotherapie nur in Studien
Systemtherapie bei irresektablen Tumoren
Palliative Therapie bei nicht bestehender kurativer Indikation

Prognose

Gesamtprognose schlecht: 20 %–40 % Überleben nach chirurgischer Resektion (häufig späte Diagnose)
Gesamtprognose extrem schlecht: ca. 0 % Überleben bei inoperablen Tumoren
Bei 50 %–60 % Patient*innen liegt bei der Vorstellung bereits eine Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung vor.
Rezidivrisiko 40–80 %
- besonders wenn:
  - Lebermetastasen Lebermetastasen Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen vorhanden sind
  - Keine tumorfreien Resektionsränder nach Operation erreicht wurden
  - Niedriger Differenzierungsgrad (G3) des Tumors

Hepatoblastom (HB)

Epidemiologie und Ätiologie

Das häufigste primäre Lebermalignom in der frühen Kindheit
Inzidenz 1,6 Fälle pro 1 Million Kinder in DE
1 % aller maligner Erkrankungen im Kindesalter
43 % der primären Lebertumore im Kindesalter
M:W 2:1
Auftrittsalter zwischen 6 Monaten und 3 Jahren

Pathogenese und Risikofaktoren

Frühgeburt Frühgeburt Vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburt mit sehr niedrigem Geburtsgewicht
Frühzeitige Exposition gegenüber einer Hepatitis-B-Infektion
Gallengangsatresie
Genetische Erkrankungen:
- Beckwith-Wiedemann-Syndrom
- Familiäre adenomatöse Polyposis Familiäre adenomatöse Polyposis Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)
- Trisomie 18 Trisomie 18 Edwards-Syndrom (Trisomie 18)
Entsteht aus primitiven Vorläuferzellen des Leberparenchyms

Pathologie

Großer, gut durchbluteter, unifokaler Tumor
Bevorzugt im rechten Leberlappen
Histologie:
- Maligne Hepatozyten Hepatozyten Leber in verschiedenen Reifungsstadien
- Verstreute mesenchymale Strukturen können vorhanden sein (z. B. Knochen Knochen Aufbau der Knochen und Knorpel)

Klinik

Oft asymptomatisch
Tastbarer, abdomineller Tumor
Ggf. Fieber Fieber Fieber
Störung des Ess- und Trinkverhaltens
Gewichtsverlust
Abgeschlagenheit
Bei 40 % der Patient*innen ist die Erkrankung bei der Diagnose fortgeschritten (20 % der Fälle mit Lungenmetastasen)
Selten: Pubertas praecox, Ikterus Ikterus Ikterus, akutes Abdomen Akutes Abdomen Akutes Abdomen bei Tumorruptur oder Thrombozytose
Der Tod kann durch eine Tumorruptur eintreten und kann die erste Manifestation der Krankheit sein.

Diagnostik

Alpha-Fetoprotein-Spiegel im Serum sind deutlich erhöht (wichtigster Tumormarker)
- bei 80-90 % der Patient*innen erhöht
- aber: sehr niedriges AFP: aggressives HP mit schlechter Prognose
Beta-HCG: erhöht bei 20 % der Patient*innen
Bildgebung:
- Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) mit Farbdoppler
- CT oder MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Abdomens mit Kontrastmittel
- CT Thorax mit Kontrastmittel
- PET, Leber-Szintigrafie, Leber-Angiografie bei speziellen Fragestellungen
Biopsie: offen, laparoskopisch oder perkutan

Histologie des Hepatoblastoms:
Charakteristisch für den embryonalen Zelltyp, besteht das Feinnadelbiopsat aus kleinen, ovalen bis spindelförmigen Zellen mit wenig Zytoplasma und ausgeprägten Nukleoli
Bild: „Hepatoblastoma“ von David C Chhieng. Lizenz: CC BY 2.0

Therapie

Chirurgische Resektion
Fast immer neoadjuvante Chemotherapie

Prognose

Die Gesamtüberlebensrate hat sich in den letzten 4 Jahrzehnten stark verbessert und liegt nun bei 81 %.

Mesenchymale Tumoren

Epithelioides Hämangioendotheliom (EHE)

Das epitheloide Hämangioendotheliom ist eine niedriggradig maligne vaskuläre Neubildung.

Epidemiologie: häufiger bei Frauen als bei Männern
Pathologie:
- Der Tumor entsteht um mittelgroße und große Venen Venen Venen.
- Gefäßkanäle sind unauffällig; +/- Verkalkungen, Fibrose
- Neoplastische Zellen sind plump und oft quaderförmig
Klinik:
- Bauchschmerzen
- Raumforderung im Abdomen
- Gewichtsverlust
- Unwohlsein
Therapie:
- Chirurgische Resektion in den meisten Fällen kurativ
- 40 % Rezidivrate
- 20 %–30 % der EHE metastasieren
- 15 % der Patient*innen sterben an ihrem Tumor.

Angiosarkom

Ein Angiosarkom ist eine hochgradig maligne vaskuläre Neubildung.

Epidemiologie:
- Häufigstes Sarkom der Leber Leber Leber
- Meist ältere Patient*innen (> 60 Jahre alt)
- Männer > Frauen
Ätiologie: verschiedene Risikofaktoren machen 25 % der Fälle aus und umfassen:
- Vinylchlorid
- Arsen
- Anabole Steriode
- Orale Kontrazeptiva
- Bestrahlung
- Thorium dioxide
Pathologie:
- Die Morphologie variiert von gut differenzierten Tumoren, die Hämangiomen ähneln, bis hin zu anaplastischen Läsionen.
- Bildet viele unterschiedlich große hämorrhagische Knötchen
- Oft ist die gesamte Leber Leber Leber betroffen
- Dringt ein und wächst in Sinusoide und Äste der Portal-, Lebervenen ein
- Immunhistochemische Färbung positiv für vaskuläre Marker
Klinik:
- Bauchschmerzen
- Abgeschlagenheit
- Ikterus Ikterus Ikterus
- Aszites Aszites Aszites
- Gewichtsverlust
- Hepatomegalie, +/- Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
Therapie: chirurgische Resektion
Prognose:
- Metastasen häufig und schnell in Milz Milz Milz, Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem, Lunge Lunge Lunge: Anatomie, Knochen Knochen Aufbau der Knochen und Nebennieren Nebennieren Nebennieren
- Leberversagen und intraabdominelle Blutungen aufgrund einer Leberruptur sind häufige Todesursachen.
- 5-Jahres-Überlebensrate etwa 30 %

Histologisches Bild eines hepatischen Angiosarkoms mit spindelförmigen malignen Endothelzellen und neoplastischen Gefäßkanälen:
Es sind kaum noch Hepatozyten vorhanden (H&E, 400x).
Bild: „Haematoxylin and eosin stain“ von Li Q, Wang J, Sun Y, Cui Y, Hao X. Lizenz: CC BY 2.0

CT-Abdomen bei einem Patienten mit hepatischem Angiosarkom — Histologisches Bild eines hepatischen Angiosarkoms mit spindelförmigen malignen Endothelzellen und neoplastischen Gefäßkanälen:
Es sind kaum noch Hepatozyten vorhanden (H&E, 400x).
Bild: „Haematoxylin and eosin stain“ von Li Q, Wang J, Sun Y, Cui Y, Hao X. Lizenz: CC BY 2.0

Eselsbrücke

Risikofaktoren für das HB sind “VAT”:

Vinylchloride
Arsen
Thorium dioxide

Differenzialdiagnosen

Die folgenden Erkrankungen umfassen die wichtigsten benignen Läsionen, die in die Differenzialdiagnose einer soliden Raumforderung in der Leber Leber Leber einbezogen werden sollten:

Hepatisches Hämangiom (kavernöses Hämangiom): die häufigste gutartige Leberläsion. Bei Frauen häufiger als bei Männern. In der Regel asymptomatisch, mit ausgezeichneter Prognose.
Fokale noduläre Hyperplasie (FNH): eine Proliferation hyperplastischer Hepatozyten Hepatozyten Leber, die eine zentrale sternförmige Narbe umgeben. Bei Frauen häufiger als bei Männern. Die Therapie umfasst eine transarterielle Embolisation, eine Radiofrequenzablation und eine chirurgische Resektion.
Hepatozelluläres Adenom (hepatisches Adenom): entwickelt sich in einer gesunden Leber Leber Leber. Solitäre Läsion vor allem bei jungen Frauen, die östrogenhaltige Medikamente einnehmen, und bei Patient*innen mit Glykogenspeicherkrankheit oder metabolischem Syndrom. Die Therapie umfasst Beobachtung und Überwachung, transarterielle Embolisation und chirurgische Resektion.
Regenerative Knötchen: werden normalerweise bei Zirrhose als Reaktion auf eine Leberschädigung beobachtet; bestehen aus Proliferationen von Hepatozyten Hepatozyten Leber und Stroma.

Quellen

Gill, R.M., Kakar S. (2020). Liver und Gallbladder. In Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J.C., (Eds.), Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. 10th ed. pp. 868–872. Elsevier, Inc.
Ranganathan, S., Lopez-Terrada, D., & Alaggio, R. (2020). Hepatoblastoma and Pediatric Hepatocellular Carcinoma: An Update. Pediatric and Developmental Pathology. 23(2), 79–95. https://doi.org/10.1177/1093526619875228.
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Rosenberg, A., Agulnik, M. (2018). Epithelioid Hemangioendothelioma: Update on Diagnosis and Treatment. Current Treatment Options in Oncology. 19(4), 19. https://doi.org/10.1007/s11864-018-0536-y.
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Leitlinienprogramm Onkologie. 2021. Leitlinie (S3)”Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome”. AWMF Registriernummer 032/053OL. https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/HCC/Version_2/LL_HCC_biliäre_Karzinome_Langversion_2.0.pdf.
Furuse, J. 2012. Cholangiokarzinom. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=DE&Expert=70567#:~:text=Prognose,bei%200%25%20bei%20inoperablen%20Tumoren..
Von Schweinitz, D., Schmid, I. (2018). Lebertumoren. in: Niemeyer C, Eggert A (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer-Verlag. 2.Auflage 2018.
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