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Phosphodiesterase-Hemmer

Phosphodiesterase-Hemmer

Phosphodiesterase (PDE)-Hemmer sind eine Gruppe von Medikamenten, die durch Hemmung von PDE-Enzymen wirken. Phosphodiesterase-Inhibitoren weisen je nach Subtyp der PDE, gegen den sie gerichtet sind, verschiedene Wirkmechanismen auf, wobei ihre Hauptwirkung in einer Erhöhung des intrazellulären cAMP oder cGMP besteht, was wiederum zu physiologischen Effekten wie Verringerung von Entzündungen, Relaxation der glatten Muskulatur und Vasodilatation führt. Phosphodiesterase-Inhibitoren sind bei einer Vielzahl von medizinischen Zuständen indiziert, wie z. B. Claudicatio intermittens bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK), dekompensierter Herzinsuffizienz, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis Psoriasis Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte), atopischer Dermatitis, erektiler Dysfunktion, Lungenarterienhypertonie und gutartiger Prostatahypertrophie. Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Warnhinweise sind kategorie- und medikamentenabhängig.

Aktualisiert: 22.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Phosphodiesterase-Enzyme

  • Phosphodiesterase:
    • Brechung von Phosphodiesterbindungen
    • Abbau sekundärer Botenstoffe, cAMP und cGMP
    • Regulation von Signalübertragungswegen
  • Allgemeine Funktionen:

Allgemeiner Wirkmechanismus

Die gemeinsamen Mechanismen von Phosphodiesterase (PDE)-Hemmern sind:

  • Hemmung der Phosphodiesterase → ↑ Spiegel von cAMP und cGMP
  • Wirkung: Vasodilatation und Relaxation der glatten Muskulatur in:

Klassifikation

Die PDE-Hemmer werden nach dem/den betroffenen Subtyp(en) klassifiziert:

  • Selektive PDE3 Inhibitoren
    • Cilostazol
    • Dipyridamol
    • Milrinon
  • Selektive PDE4 Inhibitoren
    • Roflumilast
    • Apremilast
    • Crisaborol
  • Selektive PDE5-Inhibitoren
    • Sildenafil
    • Tadalafil
    • Avanafil
    • Vardenafil
  • Nichtselektive Phosphodiesterase-Inhibitoren
    • Theophyllin
    • Pentoxifyllin

Phosphodiesterase-3-Hemmer

Pharmaka dieser Klasse

  • Cilostazol
  • Dipyridamol
  • Milrinon

Wirkmechanismus

  • Die Hemmung des PDE3-Enzyms kann folgende Auswirkungen haben:
    • Herz: ↑ cAMP → Ca-Einstrom → ↑ kardiale Chronotropie, Inotropie und Dromotropie
    • Gefäßsystem:
      • ↑ cAMP → Hemmung der Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK) → Vasodilatation
      • ↓ Proliferation der vaskulären glatten Muskelzellen
    • Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten: ↑ cAMP → ↓ Thrombozytenaggregation
  • Wirkorte:
Der Wirkmechanismus von Milrinon, einem Phosphodiesterase-3 (PDE3)-Hemmer

Wirkmechanismus von Milrinon, einem Phosphodiesterase-3 (PDE3)-Hemmer:
Durch Blockieren der Wirkung von PDE3 erhöht Milrinon die Konzentration von cAMP in Herzzellen. Dies führt zu einer erhöhten Kontraktionsstärke (Inotropie).

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Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die folgende Tabelle fasst die Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der PDE3-Hemmer zusammen:

Tabelle: Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der PDE3-Hemmer
Pharmakon Applikation Distribution Metabolismus Elimination
Cilostazol Oral Hoher Anteil proteingebunden
  • Hepatisch
  • Cytochrom P450
 Größtenteils renal (Urin)
Dipyridamol
  • Oral
  • IV
  • Hepatisch
  • Glukuronidierung
 Fäzes
Milrinon IV (Dauerinfusion) Mehrheit nicht metabolisiert Urin

Indikationen

Nebenwirkungen

Cilostazol:

  • ZNS:
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel
  • GI-Trakt:
    • Nausea und Emesis
    • Diarrhö
  • Kardiovaskulär:

Dipyridamol:

  • Erhöhtes Blutungsrisiko
  • Angina
  • Schwindel
  • Kopfschmerzen
  • Leberinsuffizienz

Milrinon:

  • Ventrikuläre Arrhythmien
  • Supraventrikuläre Arrhythmie
  • Hypotonie Hypotonie Hypotonie
  • Kopfschmerzen

Kontraindikationen

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Cilostazol und Dipyridamol sind assoziiert mit ↑ Blutungsrisiko, wenn sie in Kombination angewandt werden mit:

Phosphodiesterase-4-Inhibitoren

Medikamente dieser Klasse

  • Roflumilast
  • Apremilast
  • Crisaborol

Wirkmechanismus

Die Hemmung der PDE4-Enzyme führt zu ↑ intrazellulärem cAMP in Immun- und/oder pulmonalen Zellen:

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die folgende Tabelle fasst die Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der PDE4-Hemmer zusammen:

Tabelle: Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der PDE4-Hemmer
Pharmakon Applikation Distribution Metabolismus Elimination
Roflumilast Oral Hoher Anteil proteingebunden
  • Hepatisch
  • Cytochrom P450-System
 Urin
Apremilast Oral ca. 65 % proteingebunden
  • Hepatisch
  • Cytochrom P450-System
 Urin und Fäzes
Crisaborol Topisch Hoher Anteil proteingebunden Hepatisch Urin

Indikationen

Nebenwirkungen

Roflumilast und Apremilast:

  • Neuropsychiatrisch:
  • Metabolismus: Gewichtsverlust
  • GI-Trakt:
    • Diarrhö
    • Nausea und Emesis
  • Atemwege: Infektionen der oberen Atemwege

Crisaborol:

Kontraindikationen

Roflumilast:

  • Akuter Bronchospasmus
  • Leberfunktionsstörung (mittelschwer bis schwer)
  • Bei Personen mit Depressionen mit Vorsicht anwenden

Apremilast:

Phosphodiesterase-5-Inhibitoren

Medikamente dieser Klasse

  • Sildenafil
  • Tadalafil
  • Avanafil
  • Vardenafil

Wirkmechanismus

Erektile Dysfunktion Erektile Dysfunktion Erektile Dysfunktion:

  • Erektion Erektion Penis bei Männern:
    • Initiiert durch NO-Freisetzung im Corpus cavernosum während der sexuellen Stimulation
    • NO aktiviert die Guanylatzyklase → ↑ cGMP → Relaxation der glatten Muskulatur
    • ↑ Blutfluss in Corpus cavernosum → Erektion Erektion Penis
  • PDE5-Hemmer:
    • ↑ NO Wirkung: Hemmung von PDE5
    • Verhinderung des Abbaus von cGMP im Corpus cavernosum → ↑ cGMP

Pulmonale arterielle Hypertonie Arterielle Hypertonie Arterielle Hypertonie (PAH):

  • PDE5 baut cGMP in der glatten Muskulatur des Lungengefäßsystems ab.
  • PDE5-Hemmer verhindern den Abbau von cGMP → ↑ cGMP → ↑ Relaxation und Vasodilatation im Lungengefäßsystem

Benigne Prostatahyperplasie Benigne Prostatahyperplasie Benigne Prostatahyperplasie (BPH):

  • PDE5-Hemmung → ↓ Proliferation von Endothel- und glatten Muskelzellen
  • Zusätzliche Effekte:
    • ↑ NO Wirkung → ↑ Entspannung der glatten Muskulatur
    • ↓ Afferente Nervenaktivität

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Applikation:
    • Oral:
      • Einnahme auf nüchternen Magen Magen Magen
      • Fetthaltige Mahlzeiten können die Aufnahme verzögern.
    • Sildenafil kann i.v. verabreicht werden.
  • Distribution: stark proteingebunden
  • Metabolismus:
    • Hepatisch
    • Cytochrom-P450-System (CYP3A4, CYP2C9)
    • Die meisten haben aktive Metaboliten.
  • Elimination: hauptsächlich fäkal

Indikationen

Nebenwirkungen

Vorsichtsmaßnahmen

Vorsichtige Anwendung bei Personen, die möglicherweise für Priapismus prädisponiert sind:

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Erhöhtes Hypotonierisiko in Verbindung mit:

  • Ethylalkohol
  • Alpha-1-Blocker
  • Nitrate Nitrate Nitrate (Kontraindikation)
  • Nitroprussid

Nichtselektive Phosphodiesterase-Inhibitoren

Medikamente dieser Klasse

  • Theophyllin
  • Pentoxifyllin

Wirkmechanismus

Theophyllin:

  • PDE3- und PDE4-Hemmung: ↑ cAMP → Relaxation der glatten Lungenmuskulatur → Bronchodilatation
  • Zusätzlich:
    • Unterdrückung der Reaktion der Atemwege auf Reize
    • ↑ Calciumaufnahme durch Adenosin-vermittelte Kanäle → ↑ Zwerchfellmuskelkontraktion

Pentoxifyllin:

  • ↑ cAMP → Vasodilatation
  • ↑ Erythrozytäres ATP und cAMP → ↑ Erythrozytenflexibilität
  • ↑ Fibrinolyse
  • ↓ Thromboxan-Synthese
  • Wirkung:
    • ↓ Erythrozytenaggregation
    • ↓ Blutviskosität
    • ↑ Durchblutung

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die folgende Tabelle fasst die Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der nichtselektiven PDE-Hemmer zusammen:

Tabelle: Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der nichtselektiven PDE-Hemmer
Pharmakon Applikation Metabolismus Elimination
Theophyllin
  • Oral
  • IV
  • Hepatisch
  • Cytochrom P450-System
  • Aktive Metaboliten
 Urin
Pentoxifyllin Oral
  • Hepatisch
  • Hoher 1st Pass Mechanismus
  • Aktive Metabolite
 Hauptsächlich im Urin

Indikationen

Theophyllin:

Pentoxifyllin:

  • Intermittierende Claudicatio bei pAVK
  • Retinaler Zentralarterienverschluss
  • Durchblutungsstörungen im  Innenohr Innenohr Anatomie des Ohrs (Hörsturz,  Schwerhörigkeit Schwerhörigkeit Hörminderung)
  • Verbesserung der Symptomatik
  • Keine definitive Therapie
  • Schwere alkoholische Hepatitis (wenn Kortikosteroide kontraindiziert sind)

Nebenwirkungen

Theophyllin:

Pentoxifyllin:

  • Nausea
  • Emesis

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Im Folgenden sind Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen für Theophyllin aufgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Quellen

  1. Khera, M. (2021). Treatment of male sexual dysfunction. UpToDate. Treatment of male sexual dysfunction – UpToDate (Zugriff am 4. Oktober 2021).
  2. Hopkins, W., Rubin, L. (2021). Treatment of pulmonary arterial hypertension (group 1) in adults: pulmonary hypertension-specific therapy. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-pulmonary-arterial-hypertension-group-1-in-adults-pulmonary-hypertension-specific-therapy (Zugriff am 10. Oktober 2021).
  3. Cilostazol: drug information. UpToDate. Cilostazol: Drug information – UpToDate (Zugriff am 22. September 2021).
  4. Milrinone: drug information. UpToDate. Milrinone: Drug information – UpToDate (Zugriff am 22. September 2021).
  5. Manaker, A. (2021). Use of vasopressors and inotropes. UpToDate. Use of vasopressors and inotropes – UpToDate (Zugriff am 22. September 2021).
  6. Roflumilast: drug information. UpToDate. Roflumilast: Drug information – UpToDate (Zugriff am 23. September 2021).
  7. Apremilast: drug information. UpToDate. Apremilast: Drug information – UpToDate (Zugriff am 23. September 2021).
  8. Crisaborole: drug information. UpToDate. Crisaborole: Drug information – UpToDate (Zugriff am 23. September 2021).
  9. Sildenafil: drug information. UpToDate. Sildenafil: Drug information – UpToDate (Zugriff am 24. September 2021).
  10. Tadalafil: drug information. UpToDate. Tadalafil: Drug information – UpToDate (Zugriff am 25. September 2021).
  11. Vardenafil: Drug information. UpToDate. Vardenafil: Drug information – UpToDate (Zugriff am 25. September 2021).
  12. Avanafil: drug information. UpToDate. Avanafil: Drug information – UpToDate (Zugriff am 25. September 2021).
  13. Theophylline: drug information. UpToDate. Theophylline: Drug information – UpToDate (Zugriff am 30. September 2021).
  14. Aminophylline: drug information. UpToDate. Aminophylline: Drug information – UpToDate (Zugriff am 30. September 2021).
  15. Padda, I. S., Tripp, J. (2020). Phosphodiesterase inhibitors. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559276/ (Zugriff am 30. September 2021).
  16. Boswell-Smith, V., Spina, D., Page, C. P. (2006). Phosphodiesterase inhibitors. British Journal of Pharmacology 147(Suppl 1):252–257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1760738/
  17. Giuliano, F., et al. (2012). The mechanism of action of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia. European Urology 63:506–516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23018163/
  18. Gelbe Liste Pharmindex, (Zugriff am 12. Dezember 2022):

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Tahere
Tahere S.
Medizinstudentin, Universität Jena
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