Orotische Azidurie

Überblick

Epidemiologie

• Seltene Erkrankung, Männer und Frauen gleichermaßen betroffen
• Geburtenprävalenz: < 1 pro 1 Million Lebendgeburten

Klassifikation

Typ I:

• Mangel an beiden Uridinmonophosphat-Synthetase (UMPS)-Genen
• Häufiger als Typ II

Typ II:

• Mangel an Orotidin-5′-Phosphat-Decarboxylase (ODC)-Aktivität mit erhöhter Aktivität der Orotat-Phosphoribosyltransferase (OPRT)
• Sehr selten

Ätiologie

• Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung
• Varianten im Uridin-UMPS-Gen:
  • Lage auf dem langen Arm von Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 3 (3q13)
  • Uridinmonophosphat-Synthetase ist ein bifunktionelles Protein, das sowohl OPRT- als auch ODC-Wirkungen aufweist.

Pathophysiologie

• UMPS-Genvariante
  • Funktion: Enzym, das zwei aufeinanderfolgende Stoffwechselreaktionen katalysiert, die für die de-novo Pyrimidin-Biosynthese notwendig sind.
  • Nicht funktionsfähig: Enzym zu gering → Ansammlung Orotsäure
• Überschüssige Orotsäure wird mit dem Urin ausgeschieden, was zu Kristallurie führt.
• Ein Mangel an Pyrimidinnukleotiden führt zu klinischen Symptomen.

Klinik

• Hämatologisch: Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, ohne Ansprechen auf Eisen-/Folsäuretherapie
• Neurologisch:
  • Entwicklungsverzögerungen
  • Leichte geistige Verzögerung
  • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter ( Epilepsie Epilepsie Epilepsie)
• Systemisch: Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung
• Urogenitaltrakt:
  • Trübung des Urins durch Orotsäurekristalle (Kristallurie)
  • Ggf. resultierend obstruktive Uropathie
• Andere Symptome:
  • Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
  • Angeborene Fehlbildungen
  • Inflammation des Mundes und der Lippen ( Stomatitis Stomatitis Stomatitis)
  • Fehlstellung der Augen ( Strabismus Strabismus Strabismus)
  • Angeborenen Herzfehler

Diagnostik

• Detaillierte Patient*innen- und Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
• Laboruntersuchungen:
  • Blutchemie: Normale Ammoniak- und But-Urea-Harnstoff-Werte (BUN) vs. Mangel an Ornithin-Transcarbamylase (OTC)
  • Großes Blutbild:
    • Makrozytäre hypochrome megaloblastäre Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen durch Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese, das ungewöhnlich große, strukturell abnorme, unreife Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten (Megaloblasten) produziert
    • Möglicherweise Leukopenie
  • Urinuntersuchung: Erhöhte Orotsäurewerte
• Weitere Bestätigung durch molekulargenetische Untersuchung des UMPS-Gens

Therapie

• Nahrungsergänzung mit Uridinmonophosphat
• Uridintriacetat (Xuriden): Wiederherstellung von Uridinmonophosphat
• Zusätzliche Behandlungen zielen auf spezifische Symptome der einzelnen Betroffenen ab.
• Ggf. genetische Beratung

Differenzialdiagnosen

• OTC (Ornithin-Transcarbamylase)-Mangel: X-chromosomal-rezessive Erkrankung, die eine Dysfunktion innerhalb des Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus verursacht, die dazu führt, dass Harnstoff nicht mehr eliminiert werden kann. Dieser Zustand ist schnell tödlich und verursacht innerhalb der ersten Lebenstage ein Koma Koma Koma. OTC-Mangel OTC-Mangel Störungen des Harnstoffzyklus ähnelt der Orotazidurie, da beide den Orotsäurespiegel im Blut erhöhen. Im Gegensatz zur Orotazidurie führt ein OTC-Mangel OTC-Mangel Störungen des Harnstoffzyklus zu einer Erhöhung des Ammoniaks und reduziert die Menge an BUN.
• Lysinurische Proteinintoleranz: autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die zu einer Dysfunktion des Aminosäuretransits führt. Säuglinge zeigen Gedeihstörungen, gastrointestinale Störungen (z.B. Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)), Hepatosplenomegalie und Osteoporose Osteoporose Osteoporose. Die Diagnose der Patient*innen erfolgt aufgrund erhöhter Konzentrationen von Lysin, Arginin und Ornithin im Urin mit niedrigen Konzentrationen dieser Aminosäuren im Blut. Eine angemessene Behandlung ist mit Proteinrestriktion und Nahrungsergänzung möglich. Im Gegensatz zur Orotazidurie haben diese Patient*innen keine erhöhte Orotsäure im Urin und Gentests zeigen keine UMPS-Genvariante.
• Galaktosämie Galaktosämie Galaktosämie: autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Defekte im Galaktose-Stoffwechsel verursacht wird. Säuglinge stellen sich mit Lethargie, Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter und Ikterus Ikterus Ikterus vor. Die Diagnose wird durch Bluttests auf Gene bestätigt, die für den Galactose-Stoffwechsel benötigt werden. Die Behandlung besteht in der Vermeidung von Laktose und Galaktose. Im Gegensatz zur Orotazidurie haben Patient*innen keine erhöhten Orotsäurespiegel im Urin.