Neisseria: Klassifikation & Therapie

Neisseria

Neisseria ist eine Bakteriengattung, die auf den Schleimhäuten vieler Tiere vorkommt. Klinisch relevant für den Menschen sind die zwei ausschließlich humanpathogenen Arten N. gonorrhoeae und N. meningitidis. Neisserien sind unbewegliche, gramnegative Diplokokken, die am besten auf modifiziertem Thayer-Martin-Agar isoliert werden können. Der Erreger weist viele Virulenzfaktoren auf, wie zum Beispiel Fimbrien, Lipooligosaccharid-Hüllproteine, eine Polysaccharidkapsel (ausschließlich N. meningitidis) und eine IgA-Protease. Eine Infektion mit Gonokokken erfolgt entweder durch sexuelle oder perinatale Übertragung und äußert sich als Gonorrhö, Pelvic Inflammatory Disease, septische Arthritis Septische Arthritis Septische Arthritis oder neonatale Konjunktivitis Konjunktivitis Konjunktivitis. Meningokokken werden durch Tröpfcheninfektion mit oralen Sekreten übertragen. Die häufigsten Manifestationen einer Meningokokken-Infektion sind die Meningitis Meningitis Meningitis und/oder eine Meningokokkämie mit petechialen Blutungen.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Klassifikation

Allgemeine Merkmale

Neisseria Gonorrhoeae

Neisseria Meningitidis

Quellen

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Klassifikation

Flussdiagramm zur Klassifizierung gramnegativer Bakterien — Gramnegative Bakterien:
Die meisten Bakterien können nach einem Laborverfahren namens Gram-Färbung klassifiziert werden.
Bakterien mit Zellwänden, die eine dünne Peptidoglykanschicht aufweisen, werden durch die Kristallviolettfärbung, die bei der Gram-Färbung verwendet wird, nicht eingefärbt. Diese Bakterien binden jedoch die Safranin-Gegenfärbung und erscheinen daher auf der Färbung rosa-rot, wodurch sie als gramnegativ eingestuft werden können. Diese Bakterien lassen sich nach ihrer Morphologie und ihrer Fähigkeit, in Gegenwart von Sauerstoff zu wachsen, weiter unterteilen. Die Bakterien können genauer identifiziert werden, indem man sie auf speziellen Nährböden züchtet, wo ihre Enzyme identifiziert und ihre Fähigkeit, Laktose zu vergären, getestet werden kann.
* Färbt schlecht auf Gram-Färbung
** Pleomorphe Stäbchen/kokkoide Stäbchen
*** Erfordert besondere Transportmittel
Bild von Lecturio.

Allgemeine Merkmale

Kommensalische Besiedelung der Schleimhäute vieler Tiere durch Neisseria Spezies
Zehn humanpathogene Arten, davon zwei rein humanpathogen: N. gonorrhoeae (Gonokokken) und N. meningitidis (Meningokokken).
Gramnegative Diplokokken (paarige Kokken)
Fakultativ intrazelluläre Organismen
Nicht motil
Oxidase- und Katalase-positiv
Zuckergärung:
- N. meningitidis: Maltose und Glukose
- N. gonorrhoeae: ausschließlich Glukose
Zellwandbestandteil Lipooligosaccharide (LOS) mit starker Endotoxin-Aktivität
Spezielle Nährböden bei Kultivierung:
- N. meningitidis ist weniger wählerisch und wächst auf Schaf-Agar
- N. gonorrhoeae benötigt für ein optimales Wachstum modifizierten Thayer-Martin-Agar: mit antimikrobiellen Wirkstoffen angereicherter Schokoladenagar, der das Wachstum von Neisseria selektiv fördert, indem er das Wachstum anderer Bakterien und Pilze hemmt.

Vergleich von *N. meningitidis* und *N. gonorrhoeae*
N. meningitidis	N. gonorrhoeae
Bekapselt (Polysaccharidkapsel)	Nicht bekapselt
Fermentiert Maltose und Glukose	Fermentiert nur Glukose
Besiedelt den Nasopharynx Nasopharynx Pharynx	Besiedelt die Genitalschleimhaut
Selten Plasmide	Die meisten haben Plasmide

Neisseria Gonorrhoeae

Epidemiologie

Weltweit dritthäufigste sexuell übertragbare Infektion (STI) mit ca. 87 Millionen Erkrankungsfällen pro Jahr
Zweithäufigste gemeldete STI in der EU
Keine Meldepflicht in Deutschland, deswegen keine bundesweiten epidemiologischen Daten
Meldedaten aus Sachsen (2019): 19,9 Infektionen/100.000 Einwohner

Infektionsweg

Sexueller Kontakt mit dem Penis Penis Penis, der Vagina Vagina Vagina, Vulva und Beckenboden, dem Mund oder dem Anus einer infizierten Person
Perinatale Übertragung (während der vaginalen Entbindung)

Pathogenese

Ausschließlich humanpathogen

Allgemeine Virulenzfaktoren:

Pili (Fimbrien):
- Erleichterung der Anheftung an Wirtszellen
- Resistenz gegenüber Phagozytose
- Antigen-Variationen verhindert Erkennung durch Antikörper
Por-Proteine in der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran:
- Bestandteile der Proteine Proteine Proteine und Peptide der äußeren Membranbläschen
- Verhinderung der intrazellulären Abtötung durch Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems durch Beeinträchtigung der Phagosom-Lysosom-Fusion
„Opacity-associated“-Proteine (Opa-Proteine): Hilfe bei der Bindung an Wirtszellrezeptoren
Lipooligosaccharide (LOS, Endotoxin):
- Zellwandbestandteil
- Oligosaccharid mit einer Lipid-A-Komponente
- Vermittlung der Toxizität bei Gonokokken-Infektionen (Ursache für Fieber Fieber Fieber, Zilienverlust und Absterben der Schleimhautzellen in den Tuben)
- Nicht zu verwechseln mit dem Kapselpolysaccharid von Meningokokken
IgA1-Protease:
- Inaktivierung von Immunglobulin IgA1
- Schwächung der Abwehrmechanismen des Wirtes

Mechanismen zur Umgehung der Immunerkennung:

Lipooligosaccharide → Imitation von Glykosphingolipiden der menschlichen Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran
Sialylierung → Resistenz gegen Abtötung durch Serum
Schneller Wechsel von einer antigenen Form von LOS, Pilin und Opa zu einer anderen

Mechanismen der antimikrobiellen Resistenz:

Plasmide kodieren für:
- Penicillinase (ähnlich wie bei Haemophilus Haemophilus Haemophilus spp. und anderen gramnegativen Bakterien)
- Resistenz gegen Tetracyclin (aus dem konjugaten Streptokokken-Plasmid)
Die meisten Gonokokken haben Plasmide; Meningokokken nur selten.

Pathogenese von Neisseria gonorrhoeae — Pathogenese von *N. gonorrhoeae*.
Das Bakterium heftet sich an das Schleimhautepithel an (1), wo es mit dem dort ansässigen Mikrobiom konkurriert, das Epithel kolonisiert, um schließlich die Schleimhautbarriere zu überwinden (2). Peptidoglykane, Lipooligosaccharide und Vesikel der äußeren Membran werden freigesetzt (3) und aktivieren die TLR- und NOD-Signalübertragung in Epithelzellen, Makrophagen und dendritischen Zellen (4). Dies führt zur Produktion von Zytokinen und Chemokinen (5), die ein neutrophilenreiches, eitriges Exsudat und die Phagozytose der schädlichen Bakterien bewirken (6). Da N. gonorrhoeae über Abwehrmechanismen verfügt, die dazu führen, dass sie sich nicht abtöten lassen, können die Bakterien-beladenen Neutrophilen auch als Überträger auf einen anderen Wirt fungieren (7).

Abkürzungen:
TLR: Toll-like-Rezeptor
NOD: Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne enthaltendes Protein
Bild von Lecturio.

Klinik

Inkubationszeit: 1-14 Tage (in der Regel < 7)
Variation des klinischen Bildes je nach Alter, immunologischem Zustand des Wirtes sowie Art der Übertragung
Einige Patient*innen können asymptomatisch sein:
- Häufiger junge Frauen
- Höheres Risiko, die Infektion zu verbreiten und langfristige Komplikationen zu entwickeln

Manifestation und Klinik von *N. gonorrhoeae*
Manifestation	Klinik
Gonorrhö (akute Gonokokkeninfektion, „Tripper”)	Sexuell übertragbare Infektion (STI) Die Symptomatik ist je nach Übertragungsart unterschiedlich: Kann asymptomatisch sein, insbesondere bei Frauen Urethritis: eitriger, gelb-grüner Ausfluss aus der Urethra, Dysurie Dysurie Harnwegsinfektion Zervizitis: eitriger, gelb-grüner (oder blutiger) Fluor mit üblem Geruch, Unterleibsschmerzen oder Schmerzen bei der Untersuchung des Beckens Pharyngitis Pharyngitis Pharyngitis: Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, geschwollene Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem am Hals und eitriges Exsudat Proktitis: Schmerzen und Schleimhautschwellung des Rektums mit eitrigem, gelb-grünem Ausfluss Prostatitis Prostatitis Prostatitis: Fieber Fieber Fieber, schmerzhaftes und schwieriges Wasserlassen und Ejakulieren, übel riechender Urin Orchitis Orchitis Epididymitis und Orchitis und Epididymitis Epididymitis Epididymitis und Orchitis: einseitiger Schmerz und Schwellung des Skrotums
Pelvic Inflammatory Disease ( PID PID Entzündliche Erkrankungen des Beckens)	Infektion des Uterus, der Tuben (Salpingitis) und/oder der Ovarien Ovarien Ovarien, Urethritis oder Zervizitis Symptome: Weißer, eitriger Fluor Portioschiebeschmerz Fieber Fieber Fieber Unterleibs-/Beckenschmerzen/Dyspareunie Abnorme Menstruationsblutung Komplikationen: Infertilität Ektope Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung Chronische Schmerzen im Beckenbereich Fitz-Hugh-Curtis-Syndrom: Ausbreitung auf die obere Peritonealhöhle, Perihepatitis Ovarial- oder Zervixkarzinom Zervixkarzinom Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs)
Neonatale Konjunktivitis Konjunktivitis Konjunktivitis (Ophthalmoblenorrhoea neonatorum)	Eitrige (Kerato-) Konjunktivitis Konjunktivitis Konjunktivitis 2-5 Tage nach der Geburt Durch perinatale Übertragung bei vaginaler Entbindung Prävention durch lokale Anwendung von 0,5 % Erythromycin oder 1 % Tetracyclin auf die Konjunktiven von Neugeborenen
Disseminierte Gonokokken-Infektion	Häufiger bei Frauen (Verhältnis 4:1) Symptome oder Symptomkombination aus: Reaktive oder septische (Poly-)Arthritis: Schwellung eines oder mehrerer Gelenke Vaskulitisch-hämorrhagische Hautveränderungen: vesikuläre, pustulöse oder makulopapulöse Läsionen an Rumpf und Extremitäten mit nekrotischen oder hämorrhagischen Herden Bakteriämie Endokarditis Endokarditis Endokarditis

Diagnostik

Verwendete Probenmaterialien:
- Eiter/Sekrete von verschiedenen Stellen
- Urin bei Läsionen des Urogenitaltrakts
- Blut und Gelenkflüssigkeit für Kulturen (nur 30 % Sensitivität) benötigen ein spezielles Transportmedium.
- Abstriche: Sensitivität und Spezifität variieren je nach Entnahmestelle
  - > 90% bei Urethralabstrich des Mannes
  - 50 % Sensitivität bei Zervix-Abstrich der Frau
  - < 10 % bei Gelenkflüssigkeit
  - Die Gram-Färbung ist bei Rachen- oder Rektalabstrichen nicht hilfreich, da diese Stellen häufig von nicht-pathogenen Neisserien besiedelt werden.
Kultur auf modifiziertem Thayer-Martin-Medium:
- Keine routinemäßige Anwendung (Nukleinsäureamplifikationstest (NAAT) ist viel schneller und zuverlässiger)
- Zur Bestimmung der Antibiotikaresistenz, wenn initiale Therapie keinen Erfolg gezeigt hat
- Identifizierung durch:
  - Positiver Oxidase-Test, nur Glukose wird oxidiert
  - Immunologische Tests (Gerinnung)
  - MALDI-TOF-Massenspektrometrie (matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight) zur Identifizierung am selben Tag

Histopathologie bei einem akuten Fall von Gonokokken-Urethritis mit g — *N. gonorrhoeae* sind gramnegative Diplokokken, die eine ausgeprägte neutrophile Reaktion hervorrufen, wie in diesem Bild zu sehen ist, in dem mehrere Neutrophile viele phagozytierte Bakterien enthalten.
Bild: “Gonorrhöe Neisseria gonorrhoeae” von Joe Miller. Lizenz: CC0

Neisseria Meningitidis

Epidemiologie

Eine Meningokokken-Meningitis tritt in zwei verschiedenen Settings auf:
- Epidemische Wellen: Assoziation mit großen Menschenansammlungen
  - Militärstützpunkte
  - Schulwohnheime
  - Religiöse Pilger*innen
  - Afrika südlich der Sahara (sog. Meningokokkengürtel: von Senegal bis Äthiopien)
- Sporadische „interepidemische“ Fälle
  - Ältere Säuglinge, Kinder und Jugendliche haben die höchste Inzidenz in den Industrieländern.
Inzidenzrate in Deutschland: < 0,5 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner

Infektionsweg

Übertragung durch Tröpfcheninfektion mit oralen Sekreten (sehr enger Kontakt/Küssen)
Faktoren, die das Risiko einer Infektion erhöhen:
- Komplementfaktoren-Mangel
- Anatomische oder funktionelle Asplenie Asplenie Asplenie
- HIV-Positivität
- Klinische Mikrobiolog*innen
- Kinder, die Passivrauchen ausgesetzt sind

Pathogenesis Haemophilus influenzae — Pathogenese von N. meningitidis.
Die Bakterien dringen in die Atemwege ein, überwinden die Schleimhautbarriere und gelangen dann in die Blutbahn. Im Blut kommt es zu einer Vermehrung. Der Erreger setzt Endotoxin frei, das Fieber, erhöhte Gefäßpermeabilität, Petechien und einen Schock verursacht. Die antiphagozytäre Kapsel ermöglicht es dem Erreger, sich der Elimination durch das Immunsystem zu entziehen.
Bild von Lecturio

Pathogenese

Virulenzfaktoren:

Antigene Kapselpolysaccharide
- Sechs wichtige Serogruppen: A, B, C, X, Y, W (früher W-135)
- Serogruppe A: verursacht die meisten Meningitisfälle in Afrika südlich der Sahara
- Serogruppe B: verursacht die meisten sporadischen Meningitiden
Andere Virulenzfaktoren sind denen von N. gonorrhoeae ähnlich.
- Lipooligosaccharid (LOS, Endotoxin)
  - Zellwandbestandteil → Imitation von Glykosphingolipiden der menschlichen Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran
  - Sialylierung → Resistenz gegen Abtötung durch Serum
  - Lipid-A-Komponente (Endotoxin) verursacht einen Großteil der Toxizität
- IgA-Protease:
  - Inaktivierung des Immunglobulins IgA1
  - Reduktion der Abwehrkräfte des Wirtes
- Schneller Wechsel der antigenen Formen von LOS, Pilin und Opa

Pathogenese:

Eintrittspforte: Nasopharynx Nasopharynx Pharynx
Anheftung an Mukosazellen mithilfe von Pili
Eindringen in Blutbahn → invasive Meningokokken-Erkrankung; rascher Verlauf; Manifestation als Meningitis Meningitis Meningitis und Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock (Meningokokkämie)
Eindringen der Bakterien in die Meningen auch aus nahegelegenen infizierten Strukturen oder durch angeborenen/erworbenen Defekt im Schädel Schädel Schädelknochen: Anatomie des Schädels, Aufbau und Funktion/der Wirbelsäule Wirbelsäule Wirbelsäule möglich
Großteil der neurologischen Schäden verursacht durch Immunreaktion auf das Endotoxin und andere bakterielle Komponenten (nicht durch direkte bakteriell bedingte Gewebeschäden)
- Inflammatorische Zytokine und Chemokine Chemokine Zellen des erworbenen Immunsystems → intensive akute Entzündungsreaktion, vasogenes Hirnödem und eitriges Exsudat (sichtbar auf der Hirnoberfläche)
- Interstitielles und zytotoxisches Ödem, Vaskulitis und Thrombose → Ischämie, Infarkt und Hirnhernie

Klinik

Manifestation und Klinik von *N. meningitidis*
Manifestation	Klinik
Meningitis Meningitis Meningitis	N. meningitidis ist die häufigste Ursache für Meningitis Meningitis Meningitis bei Kindern im Alter von einem Monat bis 18 Jahren. Klassische Meningitis-Trias (muss nicht immer vorhanden sein): Fieber Fieber Fieber Kopfschmerzen Nackensteifigkeit Weitere Anzeichen und Symptome sind: Vermindertes Bewusstsein Übelkeit und/oder Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter Photophobie Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter (meist fokal) Erhöhter Hirndruck, der zu Herniation und Tod führen kann
Meningokokkämie (Meningokokken-Septikämie)	Akute Meningokokkämie: Septikämie mit oder ohne Meningitis Meningitis Meningitis Symptomatik: Fieber Fieber Fieber Septischer Schock septischer Schock Sepsis und septischer Schock Fieber Fieber Fieber Generalisierte Hämorrhagie: diffuser erythematöser makulopapulöser Ausschlag, der in Petechien und/oder Purpura übergeht Schnelle Progredienz; ohne Therapie meist tödlich Chronische Meningokokkämie: Mildere Form Symptomatik: Anhaltende Bakteriämie (über Wochen) Fieber Fieber Fieber Arthritis Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie Petechiale Hautläsionen Kann zu akuter Meningokokken-Sepsis fortschreiten
Waterhouse-Friderichsen-Syndrom	Eine Komplikation der Meningokokken-Sepsis Symptomatik: Disseminierte intravasale Koagulopathie Beidseitige hämorrhagische Nebenniereninfarkte Septischer Schock septischer Schock Sepsis und septischer Schock
Andere Manifestationen	Selten, meist als Folge einer Meningokokken-Meningitis oder einer Septikämie, die sich ausbreitet: Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung) Pharyngitis Pharyngitis Pharyngitis Arthritis Urethritis

Identifizierung

Verwendete Probenmaterialien:
- Blut: Kultur (50-60 % Sensitivität) und Real-time-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) falls verfügbar (96 % Sensitivität und 100 % Spezifität)
- Liquor: Abstrich, Kultur und RT-PCR
- Petechien: Abstrich oder Biopsie für Kultur und RT-PCR
- Nasopharyngeal-Abstrich: Kultur und RT-PCR → für Trägeridentifikation, aber nicht für die eigenständige Diagnostik, da es viele gesunde Träger*innen in der Bevölkerung gibt
Lumbalpunktion: bei Fehlen von Kontraindikationen (erhöhter Hirndruck, Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie, unkorrigierter Schock Schock Schock: Überblick)
Kultur:
- N. meningitidis ist weniger anspruchsvoll als N. gonorrhoeae
- Dennoch: Verwendung spezieller Transportmedien, Kultur auf modifiziertem Thayer-Martin-Agar

Prävention

Empfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO):

Alle Kinder im 2. Lebensjahr: Impfung Impfung Impfung gegen Meningokokken der Serogruppe C mit einem Meningokokken-C-Konjugatimpfstoff
Bei erhöhtem Risiko für Meningokokken-Erkrankungen: Impfung Impfung Impfung mit Meningokokken ACWY-Konjugatimpfstoff + Meningokokken-B-Impfstoff

Quellen

Riedel, S., Hobden, J.A. (2019). In Riedel, S, Morse, S.A., Mietzner, T., Miller, S. (Eds.), Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical Microbiology (28th ed, pp. 295–305).
Textor, S. (2018). In Jameson, J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine (20th ed. Vol 1, pp. 1114–1129).
Passive Smoking. Children and passive smoking. (2022, Mai 5). NHS. UK. https://www.nhs.uk/live-well/quit-smoking/passive-smoking-protect-your-family-and-friends/
Apicella, M. (2020). Treatment and prevention of meningococcal infection. UpToDate. Retrieved November, 1, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prevention-of-meningococcal-infection?search=Meningococcal%20meningitis&source=search_result&selectedTitle=1~45&usage_type=default&display_rank=1#H2603449448
Rosenthal, K.S. & Tan, M.J. (2010). Rapid Review Microbiology and Immunology (Goljan, E.F.) (3rd ed.). Mosby/Elsevier.
Suerbaum S, Burchard G-D, Kaufmann S H E, Schulz T et al.: Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie. 9. Auflage. Springer Verlag; 2020. doi:10.1007/978-3-662-61385-6
Robert-Koch-Institut. RKI-Ratgeber. (2020). Gonorrhö (Tripper). https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Gonorrhoe.html;jsessionid=1736944043D4FC7ECC605B19B1E134B9.internet091 (Zugriff am 29.09.2022)
Robert-Koch-Institut. Impfungen A – Z. (2021). Schutzimpfung gegen Meningokokken: Häufig gestellte Fragen und Antworten. https://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Impfen/Meningokokken/faq_ges.html (Zugriff am 29.09.2022)