Morbus Whipple

Morbus Whipple

Morbus Whipple ist eine Infektionskrankheit mit Malabsorptionssyndrom und systemischen Manifestationen (neurologisch, kardiologisch und muskuloskeletal). Die Erkrankung wird durch das Bakterium Tropheryma Whipplei verursacht. Dieser PAS-positive Erreger ist weltweit verbreitet und es wird vermutet, dass 2–4 % der Bevölkerung eine asymptomatische Besiedlung aufweisen. Die Patient*innen stellen sich häufig mit Gewichtsverlust, Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)/Steatorrhö und Arthralgien sowie neurologischen und kardialen Symptomen vor. Morbus Whipple wird durch eine Biopsie des Dünndarms und ggf. eine Labordiagnostik diagnostiziert. In der Biopsie sind PAS-positive Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems und Anomalien der Mukosa zu sehen. Bei negativer PAS-Färbung kann auch eine PCR- oder Antikörperuntersuchung erfolgen. Therapeutisch kommen Antibiotika zum Einsatz. Es erfolgt meist eine Induktionstherapie mit Penicillin oder Ceftriaxon Ceftriaxon Cephalosporine und danach eine Erhaltungstherapie mit Cotrimoxal. Ohne adäquate Behandlung verläuft diese Infektionserkrankung tödlich. Bei suffizienter Therapie ist die Prognose sehr gut.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Therapie und Prognose

Differentialdiagnosen

Quellen

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Überblick

Definition

Morbus Whipple ist eine Infektionskrankheit, die durch das Bakterium Tropheryma whipplei verursacht wird. Die Infektion führt zu einem Malabsorptionssyndrom mit systemischen Symptomen wie Arthritis.

Epidemiologie

Seltene Erkrankung
Weltweite Verbreitung des Erregers
Seltene Erkrankung: Gesamtinzidenz von 1–3:1 Mio.
Erhöhte Prävalenz in landwirtschaftlichen Betrieben (da T. Whipplei im Boden zu finden ist) sowie in Abwässern und Kläranlagen
Möglicherweise assoziiert mit HLA-B27-Haplotyp
Am häufigsten bei Männern mit einem hellen Hautton (Männer:Frauen = 8:1)
Mittleres Alter bei Symptombeginn: 49 Jahre

Ätiologie

Erreger T. Whipplei:

Stäbchenförmiger, unbeweglicher, grampositiver Bazillus
Gehört zu den Actinomycetes
Säurefester Abstrich: negativ
Periodsäure-Schiff-Reaktion (Englisches Akronym: PAS (Periodic acid–Schiff)): positiv
Umhüllt von einer Plasmamembran und bedeckt von einer Zellwand
Vorkommen des Bakteriums in Boden und Abwasser
Kolonisation des Magen-Darm-Traktes, des lymphoretikulären Systems und des ZNS

Bei 2–4 % der Bevölkerung wird eine asymptomatische Besiedlung des Darmlumens vermutet. Eine Immunschwäche des Wirts oder eine genetische Prädisposition wurden mit symptomatischen Infektionen in Verbindung gebracht.

Pathophysiologie

Die Pathogenese ist nicht vollständig geklärt.
Gekennzeichnet durch ein allgemeines Fehlen einer entzündlichen Reaktion des Wirts auf T. Whipplei
Ein Defekt in der zellulären Immunabwehr führt zu einer bakteriellen Invasion des Darms.
Spezifische immunologische Störungen:
- Geringe Aktivität von Typ-1-T-Helferzellen und erhöhte Aktivität von Typ-2-T-Helferzellen
- Niedriges CD4:CD8-T-Zell-Verhältnis
- Mangelhafte Expression des Komplementrezeptors Typ 3 auf mononukleären Wirtszellen
- Verminderte Antigenpräsentation durch den Major Histocompatibility Complex (MHC) Klasse 2 Rezeptor auf Darmepithelzellen
Es gibt keine ausgeprägten zytotoxischen Wirkungen auf Wirtszellen, sodass sich der Erreger in großer Zahl im Gewebe anreichern kann.
Der Erreger wird aufgenommen und breitet sich über die Darmmukosa lymphogen im ganzen Körper aus.
Phagozytose durch Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems → diese sind danach PAS-positiv (Glykoproteineinschlüsse = SPC-Zellen)
T. Whipplei dringt in eine Vielzahl von Geweben und Organen ein:
- Darmepithel
- Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems
- Kapilläres und lymphatisches Endothel
- Leber Leber Leber
- Gehirn
- Nieren Nieren Niere
- Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese
- Synovia
- Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion
Die PAS-positiven Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems können die Lymphbahnen verstopfen, was zu einer Erweiterung der Lymphgefäße führt.
Die Infiltration der Lamina propria des Darms stört die Zottenfunktion und verursacht das Malabsorptionssyndrom.
Die Infiltration anderer Organe verursacht organspezifische Symptome (z. B. Arthralgien mit Infiltration der Synovia).

Klinik

Klassischer Morbus Whipple

Arthritis:
- Häufig das erste Symptom; kann (bis zu 10) Jahre vor den Malabsorptionssymptomen auftreten
- Betrifft große Gelenke
- Oligo- oder polyarthritisch
- Seronegativ (enteropathisch)
- Wandert und führt nicht zu einer Zerstörung der Gelenke
Gewichtsverlust, Übelkeit
Diarrhö (als Anzeichen einer Malabsorption Malabsorption Malassimilation: Maldigestion und Malabsorption):
- Wässrig oder Steatorrhö
- Auch okkulte oder schwere Magen-Darm-Blutungen Magen-Darm-Blutungen Gastrointestinale Blutungen (Magen-Darm-Blutungen) können auftreten.
Bauchschmerzen (intermittierend, kolikartig)

Bei Kombination aus Anzeichen einer Malabsorption Malabsorption Malassimilation: Maldigestion und Malabsorption zusammen mit seronegativer Arthritis sollte ein Morbus Whipple ausgeschlossen werden.

Andere Manifestationen

Herz:
- Endokarditis Endokarditis Endokarditis (Ventilbeteiligung; am häufigsten)
- Myokarditis Myokarditis Myokarditis, Perikarditis Perikarditis Perikarditis
- Herzinsuffizienz
Neurologische Manifestationen:
- Verwirrung
- Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
- Delirium
- Kognitive Beeinträchtigungen
- Hypersomnie
- Extrapyramidale Symptome
- Ataxien und Klonus
- Pathognomonischer Befund:
  - Okulomastikatorische Myorhythmie (kontinuierliche Konvergenzbewegungen der Augen mit gleichzeitigen Kaumuskelkontraktionen)
  - Okulofaziale (sklettale) Myorhythmie
  - Vertikale Blickparesen und okulomotorische Störungen
Systemische Manifestationen:
- Fieber Fieber Fieber
- Gewichtsverlust
- Mesenteriale oder mediastinale Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie (50 % der Fälle)
- Peripheres Ödem (aufgrund einer Hypoproteinämie als Folge einer schlechten Ernährung und einer Proteinverlust-Enteropathie, enteraler Eiweißverlust)

Diagnostik

Anamnese

Betrifft vor allem Männer mittleren Alters mit hellem Hautton (ca. 30–60 Jahre)
Berufliche Exposition: Landwirte und Arbeiter in Klärwerken
Chronischer/langanhaltender Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö) ohne erkennbare Ursache
Bauchschmerzen
Arthralgien
Gewichtsverlust

Körperliche Untersuchung

Unspezifisch
Abgemagertes, unterernährtes Aussehen mit generalisierten Ödemen
Neurologische/psychiatrische Befunde können bei Beteiligung des Nervensystems vorliegen.

Labordiagnostik

Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen aufgrund einer chronischen Erkrankung und Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B₁₂-Mangel
Ggf. erhöhtes CRP
Beschleunigte BSG
Leichte Leukozytose
Ggf. positiver Haemoccult-Test
Hypoalbuminämie mit normalen Globulinspiegeln
Längere Prothrombinzeit
Stuhlkultur zum Ausschluss anderer infektiöser Ursachen von Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
Serologische Tests zum Ausschluss von Autoimmun-/rheumatischen Erkrankungen (z. B. Rheumafaktor, antinukleäre Antikörper)
Erniedrigtes Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel und Triglyzeride

Biopsie

Beweisend für die Erkrankung
Mehrere Biopsien aus verschiedenen Anteilen des Dünndarms
Endoskopisch lassen sich teilweise veränderte Zotten und eine stärker verletzliche Mukosa erkennen.
ÖGD mit folgenden Befunden:
- PAS-positive schaumige Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems (mit Glykoproteineinschlüssen (SPC-Zellen)): können auch bei adäquater Therapie über Jahre persistieren
- Die Schleimhaut kann, muss aber keine groben Anomalien aufweisen.
- Ein falsch negatives Ergebnis ist häufig, wenn Betroffene Antibiotika erhalten, bevor sie sich einer diagnostischen Untersuchung unterzogen haben.
Eine Biopsie anderer Gewebe (Herz, Synovia, Liquor) sollte durchgeführt werden, wenn:
- Die einzigen Symptome extraintestinal sind.
- Die Darmbiopsie negativ ist, aber der Verdacht weiterhin besteht.
Bei negativer PAS-Färbung kann mit folgenden Tests eine Diagnose gestellt werden:
- T.-Whipplei-Nachweis über PCR oder 16s-rRNA-Nachweis
- T.-Whipplei-Antikörper-positive immunhistochemische Färbung
Liquordiagnostik (bei neurologischen Beschwerden)

Auch bildgebende Verfahren können zum Einsatz kommen:

CT: vergrößerte Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem im Abdomen
Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie): vergrößerte Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem im Abdomen

Lymphangiektasien bei Endoskopie — Endoskopische Ansicht der Jejunumschleimhaut bei Morbus Whipple:
Weiße Läsionen, die mit diffuser intestinaler Lymphangiektasie übereinstimmen
Bild: „Endoscopy“ von Department of Internal Medicine, Hospital General Universitario de Alicante, c/ Pintor Baeza, 12, 03010, Alicante, Spain. Lizenz: CC BY 4.0

Histopathology findings in Whipple disease — *T. Whipplei*-infizierte native Mitralklappen:
Querschnitt der Klappe mit voluminösen hellgelben Vegetationen (Pfeilspitzen), bis 6 mm
Bild: “Histopathology findings” von Department of Internal Medicine, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Rue du Bugnon 11, 1011, Lausanne, Switzerland. Lizenz: CC BY 4.0, bearbeitet von Lecturio.

Small bowel biopsy Whipple disease — *T. Whipplei*-infizierte native Mitralklappen:
Querschnitt der Klappe mit voluminösen hellgelben Vegetationen (Pfeilspitzen), bis 6 mm
Bild: “Histopathology findings” von Department of Internal Medicine, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Rue du Bugnon 11, 1011, Lausanne, Switzerland. Lizenz: CC BY 4.0, bearbeitet von Lecturio.

Therapie und Prognose

Therapie

Grundlegende Therapie ist die Gabe von Antibiotika:

Da die Gefahr einer ZNS-Beteiligung besteht, ist ein Antibiotikum erforderlich, das die Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke Nervensystem: Histologie durchdringen kann (ZNS-gängig).
Therapie der 1. Wahl:
- Induktionstherapie: Penicilline Penicilline Penicilline oder Ceftriaxon Ceftriaxon Cephalosporine (bei ZNS-Beteiligung) intravenös über 2 Wochen (4 Wochen bei Endokarditis Endokarditis Endokarditis)
- Erhaltungstherapie: Cotrimoxazol ( Trimethoprim Trimethoprim Sulfonamide und Trimethoprim und Sulfamethoxazol) oder Doxycyclin für 1 Jahr
Alternative Therapien für Patient*innen mit Penicillin- und/oder Sulfamethaxol-Allergie:
- Intravenöses Meropenem für 2 oder 4 Wochen (Induktionstherapie)
- Doxycyclin und Hydroxychloroquin (Erhaltungstherapie)

Nach Eradikation des Erregers sollten lebenslange Verlaufskontrollen erfolgen.

Prognose

Den meisten Patient*innen mit adäquater Behandlung haben eine sehr gute Prognose.
Ohne Therapie verläuft Morbus Whipple tödlich.
Eine drastische Verbesserung ist normalerweise innerhalb von 7–21 Tagen zu sehen.
Neurologische Ausfälle können manchmal irreversibel sein.
Komplikationen:
- Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS):
  - Kann sich innerhalb der ersten Wochen nach Beginn der Antibiotikatherapie entwickeln
  - Hohes Fieber Fieber Fieber und Symptome, die einem Rückfall ähneln
  - Prednisolon-Gabe
- Rezidiv:
  - Versagen des klinischen Ansprechens auf Antibiotika
  - Positive PCR bei Wiederholungsbiopsie

Differentialdiagnosen

HIV-Infektion HIV-Infektion HIV-Infektion und AIDS: das HI-Virus gehört zur Familie der Retroviridae. Die Klinik der Primärinfektion besteht aus grippeähnlichen Symptomen mit leichtem Fieber Fieber Fieber, Myalgien und Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie. Nach Jahrzehnte langer latenter Infektion und Schwächung der Immunität des Wirtes kommt es zur Entwicklung von AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS, das durch opportunistische Infektionen und Krebserkrankungen gekennzeichnet ist. Die Diagnose wird durch PCR gestellt und die Behandlung erfolgt mit antiretroviralen Medikamenten.
Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose: eine Infektionskrankheit, die durch das Mycobacterium Mycobacterium Mykobakterien tuberculosis verursacht wird. Dabei handelt es sich um säurefeste Bakterien, die in Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems überleben können und jahrzehntelang andauernde, latente, asymptomatische Infektionen ermöglichen. Symptome sind Fieber Fieber Fieber, Husten, Anorexie, Gewichtsverlust, Unwohlsein und extrapulmonale Manifestationen, einschließlich Perikarditis Perikarditis Perikarditis. Die Diagnose wird mit einem Tuberkulin-Hauttest, Sputumkulturen und Bildgebungen der Lunge Lunge Lunge: Anatomie gestellt. Haupttherapieansatz sind antimykobakterielle Medikamente.
Bindegewebserkrankungen: diese umfassen eine Reihe von Erkrankungen: (1) systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes (SLE), (2) Antiphospholipid-Syndrom Antiphospholipid-Syndrom Antiphospholipidsyndrom, (3) Sklerodermie Sklerodermie Sklerodermie, (4) Myositis und (5) Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom. Diese Autoimmunerkrankungen sind durch die Produktion von Autoantikörpern gekennzeichnet und zeigen sich mit Symptomen einer Immundysfunktion. Die Patient*innen stellen sich mit dermatologischen, arthritischen und systemischen Symptomen vor. Jede Krankheit hat ihre eigenen serologischen Marker und Pathogenese. Die Behandlung umfasst häufig Steroide und immunmodulierende Medikamente.
Hyperthyreose Hyperthyreose Thyreotoxikose und Hyperthyreose: ein Zustand mit übermäßiger Synthese und Sekretion von Schilddrüsenhormonen. Hyperthyreose Hyperthyreose Thyreotoxikose und Hyperthyreose wird am häufigsten durch Morbus Basedow Morbus Basedow Morbus Basedow (Graves’ Disease) oder einen toxischen multinodulären Kropf Kropf Struma (Kropf) verursacht. Patient*innen berichten von Herzklopfen, Schlafstörungen, Angstzustände, Gewichtsverlust, Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö), Schwitzen und Hitzeintoleranz. Die körperliche Untersuchung zeigt häufig eine Tachykardie, Gewichtsverlust und Zittern der Extremitäten. Die Diagnose wird durch Messung des Schilddrüsenhormonspiegels im Blut gestellt, und die Behandlung umfasst Thyreostatika Thyreostatika Thyreostatika und Betablocker Betablocker Antiarrhythmika der Klasse II.
Entzündliche Darmerkrankung mit Arthropathie:
- Morbus Crohn Morbus Crohn Morbus Crohn: eine chronische, wiederkehrende Erkrankung, die eine diskontinuierliche, transmurale Entzündung Entzündung Entzündung verursacht, die jeden Teil des Magen-Darm-Traktes betreffen kann. Morbus Crohn Morbus Crohn Morbus Crohn zeigt sich typischerweise mit intermittierenden, nicht blutigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen. Die Arthropathie ist eine extraintestinale Manifestation für beide Arten von CED. Die Diagnose wird durch eine Darmbiopsie bestätigt und die Behandlung umfasst immunsuppressive Therapien.
- Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa: eine idiopathische entzündliche Erkrankung, die die Schleimhautoberfläche des Dickdarms betrifft. Das Rektum Rektum Rektum und Analkanal ist immer betroffen, und die Entzündung Entzündung Entzündung kann sich proximal durch den Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis ausbreiten. Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa zeigt sich typischerweise mit intermittierenden, nicht blutigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen. Die Arthropathie ist eine extraintestinale Manifestation für beide Arten von CED. Die Diagnose wird durch eine Darmbiopsie bestätigt und die Behandlung umfasst immunsuppressive Therapien.

Quellen

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