Membranoproliferative Glomerulonephritis

Überblick

Definition

Die membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) ist eine glomeruläre Verletzung, welche durch eine Verdickung der glomerulären Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran (GBM) („membrano-“) und eine erhöhte endokapillare und mesangiale Zellularität („-proliferativ“) gekennzeichnet ist.

• Die GBM verdickt sich durch Ablagerungen von Immunkomplexen, Komplementfaktoren und/oder zwischengelagerten Zellen (zwischen GBM und Endothelzellen).
• Die Proliferation von Mesangiumzellen und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems trägt zu einer erhöhten Zellularität bei und erzeugt ein glomeruläres Knäuel.
• Die MPGN ist ein histologischer Befund und keine spezifische Krankheit; daher kann sie mit mehreren Ätiologien einhergehen.
• Auch als mesangiokapilläre Glomerulonephritis bezeichnet

Epidemiologie

• Selten auftretend
• Die idiopathische oder primäre Form betrifft am ehesten die jüngere Bevölkerung (8–30 Jahre).
• Die sekundäre Form wird überwiegend bei Personen über 30 Jahren gesehen.

Ätiologie

• Idiopathische Form
  • Ausschlussdiagnose
• Sekundäre Form
  • Mit oder ohne gemischte Kryoglobulinämie
  • Infektionskrankheiten (z. B. HCV, HBV)
  • Kollagenosen
  • Non-Hodgkin-Lymphom
  • CLL

Pathophysiologie und Ätiologie

Glomeruläre Verletzung

• Verdickung von glomerulären Kapillarschlingen durch subendotheliale Ablagerungen und Proliferation von Mesangiumzellen.
• Immunkomplex/monoklonaler Ig-vermittelter Mechanismus:
  • Ablagerung von Immunkomplexen oder monoklonalem Antikörpern
  • Führt zu einer Komplementaktivierung
• Komplementvermittelter Mechanismus:
  • Fehlregulation des alternativen Komplementwegs (C3 im Kreislauf auf konstant niedrigem Niveau)
    • Führt zu anhaltender Aktivierung
  • Ablagerung von Komplementprodukten in den Glomeruli (Kapillarwände und Mesangium)
• Unabhängig von Komplement- oder Ig-Ablagerung (beobachtet bei Endothelverletzungen)
• Histologische Veränderungen:
  • Neue mesangiale Matrix entsteht → Mesangium dehnt sich aus → glomeruläres Kapillarschlinge wird lobulär
  • Es entsteht neue GBM, welche wie eine Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran mit Doppelkontur aussieht → „Straßenbahngleis“

Klassifikation (Elektronenmikroskopie)

Traditionell wurde die MPGN anhand von elektronenmikroskopischen Befunden klassifiziert (alte Klassifikation):

• Basierend auf Elektronenmikroskopie:
  • MPGN-Typ I:
    • Gekennzeichnet durch Immunablagerungen im subendothelialen Raum (subendotheliale Ablagerungen) und Mesangium (mesangiale Ablagerungen)
  • MPGN-Typ II:
    • Dense-Depot-Krankheit (DDD)
    • Zusätzliche intramembranöse Ablagerungen
    • Entlang der GBMs, der Tubuli und der Bowman-Kapsel Bowman-Kapsel Niere sind kontinuierliche dichte bandartige Ablagerungen zu sehen.
    • Assoziiert mit C3-nephritischem Faktor (C3NeF)
  • MPGN Typ III: ähnlich wie MPGN Typ I, jedoch mit subendothelialen, mesangialen und subepithelialen Ablagerungen
• Überlappende Merkmale der verschiedenen Typen können auftreten (z. B. kann Typ I Merkmale von Komplement-vermittelter oder Immunkomplex-vermittelter MPGN aufweisen).

Klassifikation (Immunfluoreszenzmikroskopie) und Ätiologie

Eine andere Klassifikation basierend auf dem pathogenetischen Prozess hilft, auf die zugrunde liegende Ätiologie oder Krankheit hinzuweisen und so die Behandlung zu lenken.

• Einteilung nach Pathogenese (Immunkomplex/monoklonales Ig oder Komplement):
  • Immunkomplex/monoklonale Ig-vermittelte MPGN:
    • Chronische Virusinfektionen (z. B. Hepatitis B Hepatitis B Hepatitis-B-Virus oder C)
    • Chronische bakterielle Infektionen (z. B. Endokarditis Endokarditis Endokarditis, Shunt-Nephritis und Abszesse)
    • Pilz- und parasitäre Infektionen
    • Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis)
    • Paraproteinämien (z. B. MGUS, Waldenström-Makroglobulinämie)
    • Malignome (z. B. Non-Hodgkin-Lymphom)
    • Splenorenaler Shunt bei portaler Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
    • Idiopathisch/primär
  • Komplement-vermittelte MPGN (weniger verbreitet):
    • C3-Glomerulonephritis (C3GN)
    • C3 DDD: die meisten Fälle haben C3NeF → bindet an alternative C3-Konvertase → anhaltende C3-Aktivierung
    • C4-Glomerulopathien (C4GN, C4 DDD)
    • Genetische Ursachen
  • MPGN ohne Ig- oder Komplementablagerung (häufig durch Endothelverletzung, gefolgt von einer Reparatur):
    • Thrombotische Mikroangiopathien
    • Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom
    • Nach Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation
    • Chronische Nieren-Allotransplantat-Nephropathie
    • Strahlennephritis
    • Maligne Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie

Klinik und Diagnostik

Manifestationen

• Variabel (kann sich als akute/schnell fortschreitende Glomerulonephritis (englisches Akronym: RPGN) oder als chronische Niereninsuffizienz präsentieren)
• Typische Befunde:
  • Nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom
  • Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
  • Progrediente Niereninsuffizienz
  • Pathologisches Urinsediment
  • Hämaturie: typischerweise mit dysmorphen roten Blutkörperchen oder Erythrozytenzylindern
  • Serumkreatinin kann erhöht oder normal sein.
  • Ödeme
• Niedrige Komplementspiegel oder Hypokomplementämie (↓C3- und ↓CH50-Spiegel) sind häufig:
  • Immunkomplex-vermittelte MPGN:
    • Der klassische Komplementweg wird aktiviert.
    • ↓ C3 und C4
  • Komplement-vermittelte MPGN:
    • Alternativer Weg wird aktiviert.
    • ↓ C3, normales C4
• Extrarenale Manifestationen: makuläre Netzhautablagerungen (Drusen) und Oberkörperlipodystrophie bei DDD

Diagnostik

• Obwohl das klinische Erscheinungsbild wegweisend sein kann, ist zur Diagnose eine Biopsie erforderlich:
  • Die Biopsie stellt eine histologische Läsion, aber keine klinische Diagnose fest.
  • Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die zugrunde liegende Entität zu bestimmen, welche die MPGN verursacht.
• Biopsiebefund: basierend auf histologischen Veränderungen, die mit Lichtmikroskopie, Immunfluoreszenz und Elektronenmikroskopie bestimmt wurden

Weitere Diagnostik

• Labordiagnostische Bestimmung von C3, C4 und CH50
  • Bei MPGN häufig erniedrigt
• Abklärung möglicher zugrunde liegender Infektionen oder Autoimmunerkrankungen
• Ggf. Blutkulturen, Serologien, PCR-Tests oder Knochenmarksuntersuchungen

Therapie

• Therapie des nephrotischen Syndroms
  • Körperliche Schonung
  • Eiweißarme Diät
  • Diurese
  • Therapie einer Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
• Bei sekundärer MPGN:
  • Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung
  • Ggf. Plasmaaustausch
  • Kortikosteroidgabe
• Bei idiopathischer MPGN:
  • Immunsuppressive Therapie bei nephrotischem Syndrom und progressiver Niereninsuffizienz
    • z. B. Cyclophosphamid, MMF + niedrig dosierte Kortikosteroide
    • Reservemittel: Rituximab Rituximab Immunsuppressiva
  • Eventuell Plasmapherese

Prognose

• Allgemein ungünstig
• Bei der idiopathischen MPGN kommt es bei 50 % der Patient*innen innerhalb von 10 Jahren zur Dialysepflichtigkeit

Differentialdiagnosen

• IgA-Nephropathie IgA-Nephropathie IgA-Nephropathie (Morbus Berger): eine Nierenerkrankung, die durch die Ablagerung von IgA im Mesangium gekennzeichnet ist. Immunglobulin-A-Nephropathie zeigt sich häufig im 2. und 3. Lebensjahrzehnt mit einer vorausgegangenen Infektion der oberen Atemwege oder des Gastrointestinaltrakts. Klassische Merkmale sind eine Makrohämaturie oder eine asymptomatische, mikroskopische Hämaturie. Der Verlauf ist oft benigne, eine Nierenbiopsie wird nur bei schwerer, fortschreitender Nierenerkrankung durchgeführt. Die Behandlung hängt vom Schweregrad der Proteinurie, der Nierenfunktion und den pathologischen Veränderungen ab. Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva werden verabreicht, um einer anhaltende Proteinurie entgegenzuwirken und den Kreatininspiegel zu erhöhen.
• Lupusnephritis (durch systemischen Lupus erythematodes verursachte Glomerulonephritis): Zu den klinischen Symptomen zählen Hämaturie, Proteinurie im nephrotischen Bereich und bei fortgeschrittener Erkrankung Azotämie. Die Diagnosestellung basiert auf einer Nierenbiopsie. Die Behandlung umfasst in der Regel Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente.
• Poststreptokokken-Glomerulonephritis: eine Art von Nephritis, die durch eine vorangegangene Infektion mit beta-hämolysierenden Streptokokken Streptokokken Streptococcus der Gruppe A verursacht wird. Das klinische Erscheinungsbild kann von einer asymptomatischen, mikroskopischen Hämaturie bis hin zu einem ausgeprägten, akuten nephritischen Syndrom reichen, das durch roten bis braunen Urin, Proteinurie, Ödeme und akute Niereninsuffizienz gekennzeichnet ist. Die Diagnose wird auf der Grundlage klinischer Befunde in Zusammenhang mit einer kürzlich erfolgten Infektion gestellt. Die Therapie erfolgt unterstützend und beinhaltet die Behandlung der klinischen Manifestationen. Die Prognose ist im Allgemeinen günstig, insbesondere bei Kindern. Die Erkrankung ist heutzutage selten.
• Rapid-Progressive-GN: ein Syndrom einer schweren glomerulären Erkrankung mit fortschreitendem Verlust der Nierenfunktion innerhalb von Wochen bis Monaten. Die schnell fortschreitende Glomerulonephritis ist eine Manifestation verschiedener Erkrankungen. Histologisch finden sich Halbmonde in den Glomeruli. Halbmonde entstehen aus einer immunologischen Verletzung, deren Hauptmechanismen in Anti-GBM-Krankheit, Pauci-Immun-Halbmond-Krankheit und Immunkomplex-vermittelte Verletzung klassifiziert werden. Hämaturie, Proteinurie, Ödeme und Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie sind die typischen Manifestationen der RPGN. Die Diagnose erfolgt durch klinische Präsentation, Labordiagnostik, Bildgebung und Nierenbiopsie. Eine sofortige Behandlung ist unerlässlich und umfasst je nach Grunderkrankung Kortikosteroide, Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva und Plasmapherese.