Megaloblastäre Anämie

Die megaloblastäre Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen ist eine Untergruppe der makrozytären Anämien, die aufgrund einer gestörten Nukleinsäuresynthese in erythroiden Vorläufern entsteht. Diese Beeinträchtigung führt zu einer ineffektiven Erythrozytenproduktion und intramedullärer Hämolyse, die durch große Zellen mit angehaltener Kernreifung gekennzeichnet ist. Die häufigsten Ursachen sind Vitamin B_12- und Folsäuremangel, die auf eine geringe Nahrungsaufnahme, zugrunde liegende Malabsorptionszustände und Medikamente zurückzuführen sein können. Das klinische Bild umfasst Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und GI-Symptome, wobei neurologische Manifestationen häufiger bei B_12- Mangel auftreten. Labortests zeigen eine makrozytäre Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (erhöhtes mittleres Korpuskularvolumen) und niedrige B_12- und Folatspiegel. Bestätigungstests können durchgeführt werden, wenn die Werte grenzwertig sind. Die Behandlung konzentriert sich darauf, die Ursache des Mangels zu identifizieren und das fehlende Vitamin entweder oral oder parenteral zu ersetzen.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Die megaloblastäre Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen ist eine Untergruppe der makrozytären Anämien, die durch eine erhöhte Erythrozytengröße (Megaloblasten) und Kernreifungsstörungen aufgrund einer pathologischen Zellteilung von Vorläuferzellen gekennzeichnet ist. Zugrunde liegt meist ein Vitamin B₁₂– (Cobalamin-) oder Folsäure-Mangel.

Epidemiologie

Inzidenz: 9/100.000/Jahr
Zunahme mit höherem Lebensalter

Ursachen

Vitamin B ₁₂ (Cobalamin)-Mangel:
- Intrinsic factor (IF) Mangel (perniziöse Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen)
- Malabsorption Malabsorption Malassimilation: Maldigestion und Malabsorption ( Morbus Crohn Morbus Crohn Morbus Crohn, Zöliakie Zöliakie Zöliakie, chronische Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis, vorangegangene Magen- oder Ileumoperationen)
- Vegane Ernährung
- Lachgasmissbrauch/Toxizität
- Befall mit Diphyllobothrium Diphyllobothrium Diphyllobothrium/Diphyllobothriasis latum (Fischbandwurm)
- Medikamente ( Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva, Isoniazid, Metformin, Colchicin Colchicin Medikamente zur Behandlung von Gicht, H₂ -Blocker, Protonenpumpenhemmer Protonenpumpenhemmer Antazida (Magensäure-neutralisierende Medikamente))
- HIV HIV Retroviren: HIV
- Genetische Pathologien
Folsäuremangel:
- Erhöhter Bedarf: Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung, hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, chronische Dermatitis, Hämodialyse
- Alkoholabusus
- Nahrungsmangel (strikte Diäten, Länder ohne Folat-Anreicherung von Lebensmitteln)
- Medikamente (Antimetaboliten wie Methotrexat, Tetracycline Tetracycline Tetracycline, Penicilline Penicilline Penicilline, Phenobarbital, Phenytoin Phenytoin Antikonvulsiva der ersten Generation, Trimethoprim Trimethoprim Sulfonamide und Trimethoprim)
- Darmfunktionsstörung: Eine Malabsorption Malabsorption Malassimilation: Maldigestion und Malabsorption kann z. B. nach einer Operation auftreten.
Seltene Erkrankungen:
- Orotazidurie: Ein Mangel an Uridinmonophosphat-Synthase führt zu einer de novo – Pyrimidin-Synthese, die nicht auf Vitamin B12- und Folsäuresubstitutionanspricht.
- Methylmalonyl-Azidämie: angeborener Fehler des Aminosäurestoffwechsels

Pathophysiologie

Vitamin B₁₂ und Folsäure

Vitamin B₁₂(Cobalamin):
- Quellen:
  - Tierische Produkte (Fleisch, insbesondere Leber Leber Leber, Milchprodukte, Eier)
  - Cobalthaltige, porphyrinähnliche Ringverbindung
  - Coenzym für die DNA-Synthese (essentiell)
  - Kann nicht resorbiert werden → Aufnahme über die Nahrung essentiell
  - Nicht in Pflanzen enthalten
  - Im Körper vorkommend in zwei verschiedenen aktiven Formen
    - Adenosylcobalamin (Adenosyl-B ₁₂) (erforderlich für Methylmalonyl-CoA → Succinyl-CoA)
    - Methylcobalamin (Methyl-B ₁₂) (erforderlich für Homocystein → Methionin)
- Absorption und Kreislauf:
  - B ₁₂ wird durch Magensäure im Magen Magen Magen aus Nahrungsprotein freigesetzt und daraufhin an Haptocorrin gebunden
  - Durch den alkalischen pH-Wert und die Pankreasenzyme im oberen Teil des Dünndarms: Abbau des Haptocorrin-B₁₂-Komplexes (Holohaptocorrin)
  - B ₁₂ wird an IF gebunden (sezerniert von Belegzellen und Parietalzellen der Magenschleimhaut Magenschleimhaut Magen)
  - Zelluläre Aufnahme des IF-B ₁₂-Komplexes über einen Rezeptor auf der Membranoberfläche der Enterozyten im unteren Illeum
  - Abbau des Komplexes in den Enterozyten und Übertragung von B ₁₂ auf Transcobalamin (TC) → Holotranscobalamin (HoloTC)
  - Über die Pfortader gelangt HoloTC in den Blutkreislauf, wo er über den auf allen Zellen vorhandenen TC-Rezeptor internalisiert werden kann.
  - Intrazellulär kommt es zur lysosomalen Hydrolyse und damit zur B ₁₂ Freisetzung
  - B ₁₂ aktiviert daraufhin in einer seiner aktiven Formen (Methyl-B ₁₂ oder Adenosyl-B ₁₂) katalytisch die entsprechenden Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme
  - Im Blutkreislauf liegt B ₁₂ zu 80 % an Haptocorrin und zu 20 % an TC gebunden vor
  - Ca. 2 mg sind in der Regel innerhalb und weitere 2 mg außerhalb der Leber Leber Leber gespeichert.
  - Der Tagesbedarf an B ₁₂ liegt bei etwa 5 µg.
  - Physiologischer Serum-B ₁₂-Wert: 150 – 800 pmol/l
Vitamin B ₉ (Folsäure ):
- Quellen:
  - Enthalten in Nahrung (Gemüse, Leber Leber Leber) in Form von Polyglutamat
  - Dekonjugation in die Monoglutamatform im Dünndarm Dünndarm Dünndarm
    - Kann durch Medikamente, wie z. B. orale Antikontrazeptiva beeinträchtigt werden.
  - Resorption hauptsächlich im Jejunum Jejunum Dünndarm (Konjugase wandelt Folatpolyglutamat in Monoglutamat um)
  - Anschließend reduziert zu Dihydrofolat → Tetrahydrofolat (THF) → 5,10-Methylen THF → L-5-Methyl-THF (vorherrschende Plasmaform)
  - L-5-Methyl-THF wird von Zellen aufgenommen.
  - Ca. 5 mg gespeichert in der Leber Leber Leber
  - Empfohlene Tagesdosis: ca. 300 µg
    - Schwangere und stillende Frauen* oder solche mit Kinderwunsch haben einen erhöhten Folsäurebedarf von in etwa 500 µg/Tag
  - Physiologischer Serum-Folat-Wert: 7–36 nmol/l

Vitaminmangel entsteht durch Zustände, die die Aufnahme und Absorption beeinträchtigen und andere wesentliche Faktoren (z. B. IF, Trägersystem) beeinträchtigen.

Rolle von Vitamin B12 und Folsäure bei der DNA-Synthese:

Vom unten:
Nahrungsfolat wird im Darm in Form von 5-Methyltetrahydrofolat (THF) resorbiert. Die Vitamin B₁₂-abhängige Methioninsynthetase wandelt 5-Methyl-THF in THF um. Der gleiche Prozess erzeugt Methionin aus Homocystein und Methionin wandelt sich in S-Adenosylmethionin oder SAM um (auch notwendig für die DNA-Methylierung).
Das produzierte THF wird in 5,10-Methylen-THF umgewandelt.
Eine Methylgruppe wird von Methylen-THF auf den 5-Kohlenstoff von Uridylat übertragen, um Thymidylat zu bilden.
Als Folge der Abgabe der Methylgruppe wird Methylen-THF zu Dihydrofolat.
Dihydrofolat wird durch Reduktase reduziert, um Tetrahydrofolat zu regenerieren.
Bild von Lecturio.

B ₁₂ und Folsäure in der DNA-Synthese

Sowohl B ₁₂ als auch Folsäure:
- Wirken als Cofaktoren bei der Synthese von Thymidylat, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der DNA-Synthese:
  - Folsäure liefert die Methylgruppen (über Methylen-THF).
  - B ₁₂ ist ein Cofaktor bei der Reaktion, die 5-Methyl-THF in THF umwandelt.
Methionin- und Folsäurezyklus mit DNA-Synthese:
1. Nahrungsfolsäure wird im Darm in Form von 5-Methyl-THF aufgenommen.
2. Vitamin B ₁₂ -abhängige Methioninsynthetase wandelt 5-Methyl-THF in THF um.
  - Der gleiche Prozess erzeugt Methionin aus Homocystein.
  - Methionin wandelt sich in S -Adenosylmethionin (SAM) um (im Methionin-Zyklus), das auch für die DNA-Methylierung notwendig ist.
3. Das produzierte THF wird in Methylen-THF umgewandelt.
4. Eine Methylgruppe wird von Methylen-THF auf den 5-Kohlenstoff von Uridylat übertragen, um Thymidylat (Desoxythymidinmonophosphat) zu bilden.
5. Als Folge der Abgabe der Methylgruppe wird Methylen-THF zu Dihydrofolat.
6. Dihydrofolat wird reduziert, um Tetrahydrofolat zu regenerieren.

Folgen einer fehlerhaften DNA-Synthese

Sich schnell teilende Zellen im Körper reagieren am empfindlichsten auf eine gestörte DNA-Synthese aufgrund von B_12- und Folsäuremangel.

Beeinträchtigte Erythropoese Erythropoese Erythrozyten:
- Megaloblastische Veränderungen:
  - Langsame Kernteilung → unreife, pathologische Kerne + physiologisches Zytoplasma → Dyssynchronie zwischen Kern- und Zytoplasmareifung
  - Erhöhte Mitoseraten → riesige Metamyelozyten + fein getüpfeltes, spitzenförmiges nukleäres Chromatinmuster
- Intramedulläre Hämolyse:
  - Verursacht durch vorzeitigen Tod von sich pathologisch entwickelnden erythroiden Vorläufern
  - Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese wird durch fortschreitende Apoptose hyperzellulär → ↑ Hämolyse, ↓ Retikulozytenzahl
Reduzierte DNA-Methylierung:
- Signifikante epigenetische Modifikation → Methylgruppen hinzugefügt an DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA → führt zu Modifikation der Genexpression
- Führt zu Defekten bei der DNA-Reparatur und -Fragmentierung
- Erhöht die Wahrscheinlichkeit von Translationsfehlern, einschließlich der Möglichkeit einer malignen Transformation
- Es wird angenommen, dass es zur neuronalen Dysfunktion bei B₁₂ -Mangel beiträgt:
  - ↓ Methylierung von Lipiden und Proteinen (Myelinbasisprotein) in den Neuronen Neuronen Nervensystem: Histologie
  - ↓ Das basische Myelinprotein trägt zur Demyelinisierung bei.

Klinik

Ein B12-Mangel entwickelt sich über Jahre, während sich ein Folsäuremangel innerhalb von Wochen bis Monaten entwickeln kann.
Je nach Grad des Mangels und Zeitpunkt des Auftretens können Patient*innen auch asymptomatisch sein.

Klassische Symptomtrias bei schwerem B ₁₂ Mangel:

Hämatologische Beschwerden
Gastrointestinale Beschwerden
Neurologische Beschwerden

Hämatologische Symptome:

Anzeichen und Symptome einer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen:
- Erschöpfung
- Kurzatmigkeit
- Tachykardie
- Palpitationen
- Blässe
- Ikterus Ikterus Ikterus
- verminderte Leistungsfähigkeit

Gastrointestinale Symptome (im Zusammenhang mit zugrunde liegenden GI-Erkrankungen sowie entzündlichen Darmerkrankungen):

Diarrhö
Blähungen
Epigastrische-/abdominelle Schmerzen
Autoimmungastritis (Typ A)
Atrophische Glossitis (Hunter), glatte und rote Zunge Zunge Mundhöhle: Lippen und Zunge sowie brennender Schmerz auf der Zunge Zunge Mundhöhle: Lippen und Zunge

Neurologische- und psychiatrische Symptome:

Funikuläre Myelose (Spinalerkrankung)
Markscheidenschwund von Hintersträngen (Gangunsicherheit) und Pyramidenbahn (Paresen, Pyramidenbahnzeichen)
Polyneuropathie Polyneuropathie Polyneuropathie und schmerzhafte Parästhesien an Füßen und Händen
Areflexie
Psychotische Symptome
Störung der Tiefensensibilität und des Vibrationsempfindens als empfindlichstes Frühsymptom

Ein ausgeprägter Vitamin-B₁₂-Mangel kann sich auch isoliert mit neurologischen Symptomen ohne begleitende Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen präsentieren.

Weitere Symptome:

Kutane Hyperpigmentierung
↑ Risiko von Magenkrebs Magenkrebs Magenkarzinom bei perniziöser Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen

Eigentümliche kutane Hyperpigmentierung bei Fällen mit megaloblastischer Anämie — Hyperpigmentierung bei einem Patienten mit Vitamin B₁₂ -Mangel
Bild : „Peculiar cutaneous hyperpigmentation from cases with megaloblastic anemia” vom Department of Pathology, Pondicherry Institute of Medical Sciences, Puducherry, India. Lizenz: CC BY 2.0

Klinik bei Folsäuremangel:

Megaloblastäre Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, keine funikuläre Myelose
↑ Risiko von Neuralrohrdefekten 1:1000 (angeborene Anomalie)
- Folsäure Substitution in der Regel bei allen schwangeren Frauen* und Frauen* mit Kinderwunsch indiziert
- Substitution senkt das Risiko für Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte um 70 %

Diagnostik

Anamnese

Ernährung: vegan oder vegetarisch
Krankengeschichte: Autoimmunerkrankungen, Alkoholabusus
Anamnese: Magen- oder Ileumresektion
GI-Symptomatik
Neurologische Symptome
Medikamentenanamnese

Labordiagnostik

Komplettes Blutbild
- Perniziöse Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen:
  - Anti-IF-Antikörper: hohe Spezifität bei perniziöser Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (ca. 70 %)
  - Anti-Parietalzell-Antikörper: können bei Gastritis Gastritis Gastritis vorhanden sein (> 90 %)
  - ↑ Serum-Gastrinspiegel: nicht spezifisch für perniziöse Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  - Zusätzliche Antikörper gegen Schilddrüsenantigene (ca. 40 %)
- Orotazidurie: normales Ammoniak im Urin mit ↑ Orotatspiegeln
Bestimmung von:
- Folsäurespiegel (normal, > 4 ng/ml)
- Vitamin-B₁₂-Spiegel (normal, > 300 pg/ml)
- HoloTC
- MMA
- LDH
- Haptoglobin
- Serum-Homocystein
- Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin
- Ferritin
- Erythrozyten-Folat kann eine Alternative für den Folsäurespiegel sein (wenn auch nicht häufig verwendet).
Hämatologische Tests:
- ↓ Hämoglobin/Hämatokrit
- MCV > 100
- Wahrscheinlich verringerte Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahl
- Niedrige Retikulozytenzahl
Peripherer Blutausstrich:
- Makrozytose
- Deutliche Variation der Erythrozytengröße: Anisozytose
- Abnormale und variable Erythrozytenmorphologie: Poikilozytose
- Hypersegmentierte Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems:
  - ≥ 1 % der Neutrophilen mit 6 oder mehr Kernlappen ODER
  - ≥ 5 % der Neutrophilen mit 5 oder mehr Kernlappen

Peripherer Blutausstrich mit hypersegmentierten Neutrophilen
Bild: „*Hyperlobated neutrophil*“ von Ed Uthman. Lizenz: CC BY 2.0

Peripheral smear of case 2 demonstrated macrocytosis — Peripherer Blutausstrich mit hypersegmentierten Neutrophilen
Bild: „*Hyperlobated neutrophil*“ von Ed Uthman. Lizenz: CC BY 2.0

Zusätzliche Tests

Knochenmarkaspirat:
- Nicht routinemäßig
- Wenn dies geschehen ist, umfassen die Ergebnisse:
  - Hyperzellularität
  - Erythrozytenprädominanz mit verringertem Verhältnis von Myeloid zu Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten
  - Kernzytoplasmatische Dyssynchronie mit unreifen Kernen in Kombination mit normal erscheinendem Zytoplasma
  - Abnorme Granulozyten: riesige Metamyelozyten
  - Sehr große Megakaryozyten
  - In schweren Fällen können dysplastische Veränderungen beobachtet werden.
Magendiagnostik (keine Routinediagnostik)
- Magenbiopsie (chronisch atrophische Typ A-Gastritis)
- Gastroskopie
Schilling-Test

Knochenmarkaspirat bei megaloblastischer Anämie mit kutaner Hyperpigmentierung — Knochenmarkbiopsie:
A: Knochenmarkaspirat
B: Hyperzellularität und Megaloblasten (Pfeil)
C: Riesige abnorm geformte Stabformen(Pfeil)
Bild : „Bone marrow aspirate in megaloblastic anemia with cutaneous hyperpigmentation” vom Department of Pathology, Pondicherry Institute of Medical Sciences, Puducherry, India. Lizenz: CC BY 2.0

Therapie

Vitamin-B₁₂-Mangel:

Ggf. Behandlung zugrunde liegender Ursachen (chirurgisch, antibiotisch)
Vitamin-B₁₂-Substitution
- Hydroxycobalamin
- Parenterale Applikation (bei oraler Gabe werden nur 1 % der verabreichten Dosis resorbiert)
Bereits ab dem 2. Tag sind Änderungen zu sehen (Verschwinden der Megaloblasten im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese, Bildung von Normoblasten)
Am 4. – 5. Tag tritt in der Regel ein krisenartiger Anstieg der Retikulozytenzahl ein (Maximum nach 10 – 12 Tagen)
Substitution von Folsäure, Eisen Eisen Spurenelemente und Kalium jeweils nach Laborkontrollen
Überwachung von Risikopatient*innen
Ggf. Kontrollgastroskopien bei initial pathologischem Befund

Folsäuremangel:

Ggf. Therapie der zugrunde liegenden Ursache
Orale Folsäure Substitution (5 mg/d)

Differentialdiagnosen

Alkoholismus und Alkohol-bedingte Lebererkrankung: Alkohol ist eine der Hauptursachen für Makrozytose, normalerweise aufgrund einer toxischen Wirkung direkt auf die Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten (ohne Schädigung der DNA-Replikation). Chronischer Alkoholismus führt auch zu Lebererkrankungen, die von einer Fettleber bis hin zu Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose reichen. Die Therapie beinhaltet in erster Linie eine Alkoholabstinenz.
Chronische Lebererkrankung: Zirrhose ist das Spätstadium der Lebernekrose und Narbenbildung. Chronische Zellschäden Zellschäden Zellschäden und Zelltod verursachen eine ausgedehnte Verzerrung der normalen Leberarchitektur, was zu einer Beeinträchtigung des normalen Blutflusses durch die Leber Leber Leber führen kann. Chronische Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätiologie können aufgrund von Auswirkungen auf die Lipidzusammensetzung der Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten eine makrozytäre Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen verursachen.
Myelodysplastische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: eine Gruppe hämatologischer Malignome aufgrund von Keimbahnmutationen in Verbindung mit einer oder mehreren Zytopenien, einschließlich makrozytärer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: Dysplastische Veränderungen in der Knochenmarkbiopsie, wie hyposegmentierte Granulozyten und Blasten, werden beobachtet. Eine zytogenetische Analyse, die Mutationen identifiziert, die mit einer myelodysplastischen Erkrankung in Verbindung stehen, hilft bei der Diagnosestellung.
Aplastische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: eine Erkrankung des Knochenmarkversagens, gekennzeichnet durch das Fehlen von erythroiden Vorläufern aufgrund der Exposition gegenüber Medikamenten, Strahlung, Chemikalien, Viren, Autoimmunerkrankungen oder genetischen Faktoren (erblich oder erworben): Das Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese ist hypozellulär, mit< 30 % Zellularität. Einige Zytopenien betreffen ≥ 2 Zelllinien.
Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose: eine Erkrankung, die durch einen Mangel an Schilddrüsenhormonen gekennzeichnet ist. Jodmangel ist weltweit die häufigste Ursache und die Hashimoto-Thyreoititis (Autoimmunthyreoiditis) ist die häufigste Ätiologie in Regionen ohne Jodmangel. Zu den Merkmalen einer erworbenen Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose gehören Müdigkeit, Bradykardie Bradykardie Bradyarrhythmien, Kälteintoleranz und Belastungsdyspnoe. Die Diagnose erfolgt durch Schilddrüsenfunktionstests. Erhöhte TSH-Werte und ein niedriges freies Thyroxin Thyroxin Schilddrüsenhormone (T ₄ ) sind charakteristisch. Die Behandlung erfolgt mit synthetischem T ₄ . Eine makrozytäre Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen wird bei 55 % der Patient*innen mit Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose beobachtet.

Quellen

Hesdorffer CS, Longo DL. (2015). Drug-induced megaloblastic anemia. N Engl J Med 373:1649–1658 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26488695/
Kim J, Kim MJ, Kho HS. (2016). Oral manifestations in vitamin B12 deficiency patients with or without history of gastrectomy. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27234214/
Means R, Fairfield K. (2021). Clinical manifestations and diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency. UpToDate. Abgerufen am 4. April 2021 von https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-vitamin-b12-and-folate-deficiency
Means R, Fairfield K. (2021). Causes and pathophysiology of vitamin B12 and folate deficiencies. UpToDate. Abgerufen am 5. April 2021 von https://www.uptodate.com/contents/causes-and-pathophysiology-of-vitamin-b12-and-folate-deficiencies
Means R, Fairfield K. (2021). Treatment of vitamin B12 and folate deficiencies. UpToDate. Abgerufen am 5. April 2021 von https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-vitamin-b12-and-folate-deficiencies
Socha DS, DeSouza SI, Flagg A, Sekeres M, Rogers HJ. (2020). Severe megaloblastic anemia: vitamin deficiency and other causes. Cleve Clin J Med https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32127439/
G. Herold et. al. “Megaloblastäre Anämien”. In: Herold Innere Medizin 2020. 1. Auflage. S. 39 ff.