Lambert-Eaton-Myasthenisches-Syndrom (LEMS)

Überblick

Definition

Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) ist eine antikörpervermittelte Erkrankung, die zu einer Muskelschwäche führt. Die Impulsübertragung zwischen den Nerven und Muskeln ist gestört (präsynaptische Störung). LEMS kommt bei Autoimmunerkrankungen sowie als paraneoplastisches Syndrom vor.

Das LEMS gehört zu den präsynaptischen Myasthenien.

Epidemiologie

• Seltene Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 2,8 pro 1 Million
• Etwa 3 % der Patient*innen mit einem kleinzelligem Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom entwickeln ein LEMS
• Extrem selten bei Kindern und Jugendlichen; das typische Erkrankungsalter liegt bei etwa 35 Jahren (bei der autoimmunen Form)
• Wenn ein LEMS in Zusammenhang mit einem Tumor auftritt, liegt das Erkrankungsalter bei ungefähr 60 Jahren
• Aktuelle Berichte deuten darauf hin, dass die Inzidenz von LEMS bei Männern = Frauen
• Etwa 50 % der paraneoplastischen Formen sind mit Tumorerkankungen (50 % kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom oder lymphoproliferative Erkrankungen) assoziiert
• Seltener als die Myasthenia gravis Myasthenia gravis Myasthenia gravis

Ätiologie

• Autoimmunerkrankung:
  • Antikörper gegen präsynaptische spannungsgesteuerte Calciumkanäle (Anti-VGCC-AK)
  • Verminderte Freisetzung von Acetylcholin (ACh) aus präsynaptischen Nervenendigungen
• Paraneoplastische Form im Rahmen von Tumorerkrankungen
• Risikofaktoren:
  • Tumorerkrankungen (meist kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom (50 % der Fälle) und Lymphome)
  • Andere Autoimmunerkrankungen (insbesondere Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Typ 1 und Schilddrüsenerkrankungen)
  • Rauchen

Pathophysiologie und Klinik

Pathophysiologie

• Bei LEMS werden Antikörper gegen VGCC gebildet, die die Freisetzung von ACh vermitteln
• Aufgrund einer Blockade in den VGCC wird der normale Calciumfluss, der zur Freisetzung von ACh-Vesikeln führt, blockiert
• Es wird weniger ACh freigesetzt, das an die postsynaptische Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren binden kann
• Aufgrund der geringen oder fehlenden ACh-Freisetzung kommt es zu einer verminderten oder fehlenden Muskelkontraktion, was sich als Muskelschwäche beobachten lässt
• Chronischer postsynaptischer ACh-Mangel führt zu einer verstärkten „Faltung“ der postsynaptischen Membran (größere Oberfläche) und einer größeren Dichte an verfügbaren ACh-Rezeptoren
• Bei initialer präsynaptischer Stimulation ist ACh im synaptischen Spalt begrenzt verfügbar
• Bei wiederholter Stimulation wird mehr ACh freigesetzt und bindet an die erhöhte Dichte verfügbarer ACh-Rezeptoren
• Paraneoplastisches LEMS :
  • Kleinzellige Lungenkarzinomzellen exprimieren Oberflächen-VGCC
  • Antikörper bilden sich gegen Oberflächen-VGCC, die eine Kreuzreaktion mit präsynaptischen VGCC verursachen
• Nicht-paraneoplastisches LEMS: Der spezifische Auslöser für die Entwicklung von VGCC-Antikörpern ist unbekannt

Klinik

Muskelschwäche:

• Langsame, progressive proximale Muskelschwäche
• Paraneoplastische LEMS können schneller fortschreiten
• Schmerzende, steife Muskeln
• Muskelermüdung und Krämpfe (belastungsabhängig)
• Untere Extremitäten häufiger betroffen (Becken- oder Oberschenkelmuskulatur)
• Oberarmmuskulatur und Augenmuskulatur weniger betroffen
• Änderungen des Gangbilds (wird als Schwierigkeiten beim Aufstehen vom Stuhl wahrgenommen, reduzierte Gehstrecke)
• Tiefe Sehnenreflexe Tiefe Sehnenreflexe Neurologische Untersuchung sind vermindert (Hyporeflexie) oder fehlen (seltener (Areflexie)
• Erleichterung nach dem Training:
  • Tiefe Sehnenreflexe und Muskelkraft verbessern sich bei kurzer, kräftiger Muskelaktivierung (“warming up”)
  • Lambert-Zeichen: Bei längerer Reizung kann es zu einer Ansammlung von ACh und einer Steigerung der Muskelkraft kommen
• Wichtiger Hinweis: Fehlen sensorischer Symptome/Befunde

Bulbäre Beteiligung:

• Nicht so häufig oder schwer wie bei Myasthenia gravis Myasthenia gravis Myasthenia gravis
• Ptosis und Ophthalmoplegie
• Diplopie Diplopie Strabismus
• Dysphagie Dysphagie Dysphagie
• Dysarthrie
• Schwierigkeiten beim Kauen

Autonome Symptome:

• Mundtrockenheit
• Träge Pupillenreaktion (symmetrisch)
• Verschwommenes Sehen
• Eingeschränktes Schwitzen
• Erektile Dysfunktion Erektile Dysfunktion Erektile Dysfunktion bei Männern
• Orthostatische Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
• Obstipation Obstipation Obstipation

Atemstillstand:

• Die Atemschwäche ist bei LEMS leicht bis mittelschwer
• Ein Atemstillstand ist selten und tritt nur bei fortgeschrittener Erkrankung auf
• Verbunden mit erhöhter Sterblichkeit

Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung

• Bekannte Tumorerkrankung (insbesondere kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom)
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen
• Abgeschwächte Muskeleigenreflexe
• Triade (Symptome):
  • Muskelschwäche (proximal nach distal)
  • Hyporeflexie oder Areflexie
  • Autonome Dysfunktion

Elektrodiagnostische Verfahren

• Repetitive Nervenstimulation (Serienreizung) mit Simulation physiologischer Belastung und Messung der ausgelösten Muskelsummenaktionspotenziale (MSAP)
• Die Nervenleitgeschwindigkeit zeigt 3 primäre Testergebnisse:
  • Reduziertes Aktionspotential der zusammengesetzten Muskulatur
  • Niederfrequente Serienreizung mit Dekrement > 10 % bei 3 Hz
  • Hochfrequenz-Serienreizung mit Inkrement > 100 % bei 3 Hz (diagnostisch durch vermehrte Freisetzung von Ca ²⁺ bei wiederholter Stimulation)
• Die Elektromyographie (EMG) ist der sensitivste, aber nicht spezifischste Test für LEMS
  • Reduzierte Amplituden der Muskelaktionspotentiale

Antikörperdiagnostik

• Antikörper gegen VGCC vom P/Q-Typ:
  • 85–90 % der Patient*innen mit LEMS in Verbindung mit kleinzelligem Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom weisen positive Antikörper auf
  • 50–90 % der Patient*innen mit LEMS, die nicht mit einem kleinzelligen Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom assoziiert sind, weisen positive Antikörper auf
• SOX-Antikörper werden häufig mit kleinzelligem Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom in Verbindung gebracht (60 %)und helfen, die Ursache von LEMS zu bestimmen
• ACh-Rezeptor-Antikörper:
  • Bei Patient*innen mit LEMS, mit niedrigem Titer vorhanden
  • Hilft bei der Differenzierung von LEMS und Myasthenia gravis Myasthenia gravis Myasthenia gravis

Der Edrophoniumtest ist meist nur schwach positiv.

Tumorsuche

• Durchführen einer aggressiven Suche nach zugrunde liegenden Tumorerkrankungen durch (insbesondere kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom)
• In Abständen von 6 Monaten über die ersten zwei bis 3 Jahre
• CT
• MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)
• Röntgen-Thorax
• Biopsie verdächtiger Röntgenbefunde zur pathologischen Analyse

Therapie

Allgemein:

• Kein kurativer Ansatz, nur symptomatische Behandlung
• Leichte Krankheitsverläufe, die den Alltag nicht wesentlich beeinträchtigen, bedürfen keiner Behandlung
• Für mittelschwere bis schwere Verläufe stehen einige Therapie-Optionen zur Verfügung

Pharmakotherapie:

• Kaliumkanalblocker Kaliumkanalblocker Amiodaron und weitere Antiarrhythmika der Klasse III (3,4-Diaminopyridin und Guanidin):
  • Kaliumkanalblocker Kaliumkanalblocker Amiodaron und weitere Antiarrhythmika der Klasse III verlängern die Membrandepolarisation an der präsynaptischen Membran
  • Die Calciumkonzentration wird erhöht, wodurch vermehrt ACh aus den Vesikel freigesetzt wird
  • Zu den Nebenwirkungen zählen:
    • Kopfschmerzen
    • Brechreiz
    • Bauchschmerzen
    • Diarrhö
    • Erhöhte Leberenzyme
• Acetylcholinesterase-Hemmer (Pyridostigmin):
  • Bei der Therapie von LEMS nur bedingt wirksam; in Betracht gezogen bei Patient*innen, die 3,4-Diaminopyridin nicht vertragen
  • Pyridostigmin und Guanidin können in Kombination eine positive Wirkung entfalten und auch die toxische Wirkung von Guanidin reduzieren
• Einsatz von Chemotherapeutika, um das zugrunde liegende Karzinom zu bekämpfen

Immuntherapie:

• Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva:
  • Kortikosteroide (Prednison)
  • Nichtsteroidale Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva:
    • Methotrexat
    • Cyclosporin
    • Azathioprin
• IV Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline für schwere/refraktäre Fälle
• Plasmapherese für schwere/refraktäre Fälle

Chirurgische Therapie:

Wenn möglich, kann eine Tumorresektion erwogen werden und zu positiven Ergebnissen führen (kleine Fallzahlen). Die Symptome bilden sich häufig zurück.

Prognose

Paraneoplastisches LEMS:

• Das Überleben wird durch die zugrunde liegende Tumorerkrankung bestimmt
• Eine kürzere Lebensdauer wird mit einem kleinzelligen Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom in Verbindung gebracht
• Schneller Krankheitsverlauf
• Durch Behandlung/Resektion des Tumors kann eine zumindest teilweise Remission des LEMS erreicht werden

Nichtparaneoplastisches LEMS:

• LEMS-Patient*innen ohne assoziiertes kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom haben eine normale oder nahezu normale Lebenserwartung
• Langsamer Krankheitsverlauf
• Mit der richtigen Therapie besser als das paraneoplastisches LEMS

Differentialdiagnosen

• Guillain-Barre-Syndrom: Störung des peripheren Nervensystems, ausgelöst durch eine akute bakterielle oder virale Infektion, die sich mit anfänglichen Parästhesien in den Füßen/Beinen bis hin zu einer aufsteigenden Lähmung äußert. Weitere Symptome sind Gehstörungen, Müdigkeit, Tachykardie, Bluthochdruck und Harnverhalt. Die Diagnose wird durch eine Liquoranalyse, EMG und Nervenleitungsdiagnostik gestellt. Die Behandlung umfasst eine Plasmapherese und Immunglobulintherapie, Analgetika, Blutverdünner und Physiotherapie.
• Amyotrophe Lateralsklerose Amyotrophe Lateralsklerose Amyotrophe Lateralsklerose (ALS): eine Gruppe neurologischer Erkrankungen, an denen Neuronen Neuronen Nervensystem: Histologie beteiligt sind, die mit willkürlicher Bewegung verbunden sind. Das klinische Bild umfasst Faszikulationen, Muskelkrämpfe, Spastiken und Dysarthrie, die mit der Zeit fortschreiten. Ein definitiver Test ist nicht verfügbar; die Diagnose hängt stark von der Anamnese und der körperlichen Untersuchung ab. Die Behandlung umfasst unterstützende Pflege, da noch keine Heilung gefunden wurde.
• Botulismus Botulismus Botulismus: Lebensmittelbedingte Krankheit, die durch den Organismus Clostridium botulinum Clostridium botulinum Clostridien verursacht wird. Das klinische Erscheinungsbild umfasst Ptosis, Bauchkrämpfe, symmetrische neurologische Defizite, Diplopie Diplopie Strabismus und verschwommenes Sehen. Botulismus Botulismus Botulismus wird durch Isolierung des Organismus und Toxinnachweis im Serum oder in der Nahrungsquelle diagnostiziert. Die Behandlung umfasst die Gabe von einem Botulinum-Antitoxin, Immunglobulinen und Physiotherapie.
• Zeckenlähmung: entsteht durch Injektion von einem Toxin durch einen Zeckenstich. Die Symptome treten innerhalb von 2-7 Tagen auf. Das klinische Erscheinungsbild umfasst anfängliche Taubheit und Schwäche in beiden Beinen, die innerhalb von Stunden zu aufsteigender Lähmung und Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) führen. Tiefe Sehnenreflexe Tiefe Sehnenreflexe Neurologische Untersuchung sind vermindert oder fehlen. Die Diagnose basiert auf Symptomen und dem Auffinden einer eingebetteten Zecke, normalerweise auf der Kopfhaut. Die Therapie umfasst das Erkennen/Entfernen der Zecke, das Reinigen der Bissstelle und die Überwachung der Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot).
• Myasthenia gravis Myasthenia gravis Myasthenia gravis: eine autoimmune Erkrankung der neuromuskulären Platte, die durch unterschiedlich starke Muskelschwäche der Arme und Beine gekennzeichnet ist. Die Manifestation umfasst auch Ptosis, Dysphagie Dysphagie Dysphagie, Müdigkeit und Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot). Myasthenia gravis Myasthenia gravis Myasthenia gravis wird durch einen Edrophonium-Test, Diagnostik der Nervenleitgeschwindigkeit und spezifischen Antikörpernachweis diagnostiziert. Die medizinische Therapie umfasst Acetylcholinesterase-Hemmer und Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva. Die chirurgische Behandlung umfasst eine Thymektomie.
• Apoplex: Ein medizinischer Notfall, der das Gehirn aufgrund von einer unterbrochenen Blutversorgung schädigt. Das klinische Erscheinungsbild umfasst Kopfschmerzen, Dysarthrie, verschwommenes Sehen, Gesichtslähmung und Taubheitsgefühl des Gesichts, der Arme und/oder Beine. Ein Schlaganfall wird durch körperliche Untersuchung, CT, MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT), zerebrales Angiogramm oder Karotis-Ultraschall diagnostiziert. Die Behandlung hängt von der Art des Schlaganfalls (ischämisch oder hämorrhagisch) ab.