Kolorektales Karzinom

Überblick

Epidemiologie

In Deutschland bei Frauen die zweithäufigste und bei Männern die dritthäufigste Krebserkrankung
Inzidenz: Ca. 60.000 Neuerkrankungen pro Jahr
Zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern, dritthäufigste bei Frauen
Inzidenz und Mortalität des kolorektalen Karzinoms sind in den letzten Jahren rückläufig
Mehrheit: Adenokarzinome
Die meisten kolorektalen Karzinome (KRK) entstehen aus Polypen (adenomatös oder serratiert).

Risikofaktoren

Alter ≥ 45 (>90 % der neu aufgetretenen KRK)
Genetische Syndrome:
- Familiäre adenomatöse Polyposis Familiäre adenomatöse Polyposis Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)
- Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom-Syndrom (HNPCC) oder Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom
- Peutz-Jeghers-Syndrom Peutz-Jeghers-Syndrom Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) (PJS)
- MUTYH -assoziierte Polyposis (MAP): Mutation im Basenexzisionsreparaturgen MUTYH
- Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter mit KRK
Erkrankungen des Kolon:
- Chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED)
- Große adenomatöse Polypen oder früheres kolorektales Karzinom
Weitere medizinische Risikofaktoren:
- Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose)
- Abdominopelvine Bestrahlung
- Erkrankungen mit erhöhtem Insulin- oder insulinähnlichem Wachstumsfaktor-Spiegel (z. B. Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus, Akromegalie Akromegalie Akromegalie und Großwuchs, Adipositas Adipositas Adipositas)
- Streptococcus bovis Bakteriämie
- Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation
Lebensstil und soziale Faktoren:
- Rauchen und Alkoholkonsum
- Ernährung (Fettreiche, ballaststoffarme Nahrung, rotes und verarbeitetes Fleisch)
- Niedriger sozioökonomischer Status

Ätiologie

Kolorektale Polypen

Abnorme Gewebewucherungen, die von der Dickdarmschleimhaut ausgehen und sich in das Lumen erstrecken
Die häufigsten Läsionen, aus denen ein KRK entsteht
Morphologie:
- Breitbasig: Polyp ohne Stiel
- Gestielt: Polyp mit Stiel
Bei ca. 30 % der Menschen >60 Jahren vorliegend

Arten von Polypen:

Entzündliche Polypen (nicht neoplastisch)
Hamartomatöse Polypen (↑Risiko für KRK, wenn mit PJS assoziiert)
Sessile serratierte Läsionen:
- Sessile serratierte Adenome/Polypen
- Traditionelle serratierte Adenome
- Hyperplastische Polypen (Ähnliche Morphologie wie sessile serratierte Adenome)
Adenomatöse (neoplastische) Polypen:
- Tubulär (> 60 %)
- Villös (mehrheitlich breitflächig aufsitzend)
- Tubulovillös

Hochrisikopolypen:

Polypen > 1 cm groß
Adenome mit villöser Morphologie (KRK-Risiko > 3-fach höher als bei tubulären Adenomen) oder hochgradige Dysplasie
Serratierte Polypen/Adenome

Dickdarmpolypen — Koloskopie Polyp des Sigmas: Der Polyp ist gestielt (mit kurzem Stiel).
Bild : *“Colon polyp”* von Dr. FC Turner. Lizenz: CC BY 2.5

Karzinogenese Karzinogenese Karzinogenese

Die meisten Polypen sind benigne. Die maligne Transformation wird durch eine Reihe von Mutationen und Umweltfaktoren beeinflusst.

Mutationen:

Keimbahnmutation:
- Auftreten vor der Befruchtung
- Vererbbar (von Eltern auf Nachkommen)
- Vorliegen bei den häufigen erblichen Syndromen (z. B. FAP, Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom ), die < 10 % der kolorektalen Karzinome ausmachen
Somatische Mutation:
- Spontane Mutation in Spermien/Eizelle oder Zygote
- Kein Vorliegen der Mutation bei Eltern, jedoch Möglichkeit der Weitervererbung an künftige Nachkommen
- Vorliegen bei sporadischen kolorektalen Karzinomen (> 70 %)

APC-Gen (adenomatöse Polyposis coli):

Die Entstehung vieler KRK wird initiiert mit der Inaktivierung des adenomatösen Polyposis coli (APC) -Gens (entweder durch Keimbahn- oder somatische Mutation).
Entwicklung eines KRK dauert i.d.R. 10–15 Jahre, unter bestimmten Bedingungen auch schnellere Progression möglich
APC-Protein, kodiert von APC-Gen, fördert β-Catenin-Abbau
Fehlen des APC-Proteins:
- Aktivierung T-Zellfaktor (Tcf) abhängiger Transkription bestimmter Zielgene durch β-Catenin
- Darunter MYC und Cyclin D1 (Onkogene), die Proliferation fördern
APC-Mutationen: ursächlicher Prozess für Adenombildung, aber für Progress des KRK sind weitere DNA-Schädigungen erforderlich

Pathophysiologie

APC

Die adenomatöse Polyposis coli ist eine initiale Genmutation.

Die meisten Adenome und kolorektalen Karzinome entwickeln sich auf dem Boden einer APC -Gen-Inaktivierung (entweder durch Keimbahn- oder somatische Mutation).
Entwicklung eines KRK dauert i.d.R. 10–15 Jahre, unter bestimmten Bedingungen auch schnellere Progression möglich
APC-Protein, kodiert von APC-Gen, fördert β-Catenin-Abbau
Fehlen des APC-Proteins: Aktivierung T-Zellfaktor (Tcf) abhängiger Transkription bestimmter Zielgene durch β-Catenin
Darunter MYC und Cyclin D1 (Onkogene), die Proliferation fördern

Molekulare Mechanismen der Tumorentstehung

Für das Fortschreiten des kolorektalen Karzinoms sind mehrere DNA-Mutationen erforderlich.

Akkumulation von Mutationen und molekularen Schäden:

Die Anhäufung von Mutationen und molekularen Schäden (z. B. genetische Veränderung, DNA-Methylierung, Überexpression) trägt zur Karzinogenese Karzinogenese Karzinogenese bei.

Chromosomale Instabilität:
- Strukturelle Chromosomenaberrationen (Deletionen oder Verlust der Heterozygotie)
- Mögliche Verstärkung von Onkogenen oder Beeinträchtigung von Tumorsuppressorgenen (TSG)
- Vorliegen bei genetischen Veränderungen von APC
- Weitere Gene: DCC, TP53/p53 und SMAD4 (Tumorsuppressorgene) oder KRAS (Proto-Onkogen)
- Etwa 85 % der kolorektalen Karzinome entwickeln sich durch diesen Mechanismus.
Mikrosatelliteninstabilität (MSI):
- Auch genannt Mutator-Phänotyp/Mismatch-Reparaturweg
- Mikrosatelliten: repetitive, kurze, nicht kodierende DNA-Sequenzen
- Instabilität definiert über Nachweis von Mikrosatelliten unterschiedlicher Größe, die nicht in der entsprechenden Keimbahn-DNA zu finden sind, aufgrund von defekter DNA-Mismatch-Reparatur
- Ursache: Keimbahnmutation der Gene MLH1, MSH2 oder PMS2, die zu dysfunktionalen DNA-Mismatch-Repair-Enzymen führt
- Akkumulation bei MSI-H (hochgradige Mikrosatelliteninstabilität) -Tumoren
- Biologisches Kennzeichen des Lynch-Syndroms
- In bis zu 15 % der sporadischen Kolorektalkarzinome zu finden
Promotor (CpG)-Methylierungen:
- DNA-Hypo- oder -Hypermethylierung kann Auswirkung auf Genexpression haben
- Bei Tumorsuppressorgenen (TSG) kommt es zu einer vermehrten Methylierung von CpG-Inseln ( Cytosin Cytosin Nukleinsäuren gefolgt von einer Guaninbase, verbunden durch eine Phosphodiesterbindung).
- Methylierung inaktiviert TSG, was zur Tumorprogression führt.

Cyclooxygenase (COX)-2 Überexpression:

COX-2: bei 43 % der Adenome und 86 % der Karzinome überexprimiert
Eine medikamentöse Hemmung der COX-2 reduziert die Zahl der Darmpolypen.

Morphologische Mechanismen der Tumorentstehung

Adenom-Karzinom-Sequenz:

Die meisten kolorektalen Karzinome folgen dieser Sequenz.
Progression: frühes Adenom (tubulär oder tubulovillös) → fortgeschrittenes Adenom (villös) → Adenokarzinom
Adenomatöse Polypen:
- Entwicklung mit gestörter Epithelerneuerung
- Der Ersatz der Oberflächenepithelien wird mit zunehmender Größe der Adenome dysplastisch.
APC-Mutation häufig
Assoziierter molekularer Mechanismus: chromosomale Instabilität

Adenoma carcinoma sequence — Adenom-Karzinom-Sequenz vom normalen Kolongewebe zum Karzinom:
Die Karzinogenese beginnt mit einer APC-Genmutation (ererbt oder erworben) und Methylierungsanomalien. Andere Veränderungen können eine KRAS-Genmutation umfassen. Später im Prozess können p53-Deletion, Verlust der Heterozygotie bei 18q21 (einschließlich SMAD2 und SMAD4) mit Überexpression von COX-2 zu weiterem Wachstum und Progress zum Karzinom beitragen. Die Akkumulation von Mutationen ist bei der Karzinogenese am wichtigsten.
Bild von Lecturio

Progression serratierter Polypen:

Serratierte Polypen: weisen malignes Potenzial auf
In 10-20 % der Fälle
Progression: sessiler serratierter Polyp/Adenom → Adenokarzinom
BRAF-Onkogen–Aktivierung mit KRAS-Mutationen festgestellt
Assoziierte molekulare Mechanismen:
- CpG-Methylierungen (Hauptmechanismus, der den Prozess zum Karzinom fördert)
- MSI

Klassisches Adenom-Karzinom und gezackte Bahnen — Schematische Darstellung der klassischen (Adenom-Karzinom) und serratierten Sequenz.
Obere Hälfte: Kolorektale Karzinogenese, ausgehend von serratierten Polypen, die 10-20 % der Kolorektalkarzinome zugrunde liegt. Der Signalweg ist mit den folgenden genetischen Merkmalen verbunden: BRAF/KRAS-Mutationen, MSI (Mikrosatelliten-Instabilität) und CIMP (CpG-Insel-Methylator-Phänotyp). Serratierte Läsionen können hyperplastische Polypen, sessile serratierte Adenome/Polypen und traditionelle serratierte Adenome sein. Die letzteren 2 sind mit Dysplasie und Progression zum Karzinom assoziiert.
Untere Hälfte: Adenom-Karzinom-Sequenz oder klassischer Weg, der ätiologisch bei den meisten KRK zugrunde liegt. Zu den genetischen Merkmalen zählen Mutationen in APC/KRAS/p53-Genen und chromosomale Instabilität. Durch diese Sequenz wird aus dem Adenom ein Adenokarzinom.
Bild :“Schematic diagram of the classical (adeonoma-carcinoma) and serrated pathways”von Centre for Tumor Biology, Barts Cancer Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, London, UK. Lizenz: CC BY 4.0

Klinik

Allgemeine klinische Befunde

Oft asymptomatisch und im Rahmen der Darmkrebsvorsorge festgestellt
Symptomatisch:
- Allgemeinsymptome: Schwäche, Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Gewichtsverlust
- Eine Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie bei einer älteren Person kann hinweisend auf ein Kolorektalkarzinom sein
- Lokalisationsabhängig

Rechtsseitige Karzinome

Obstruktive Symptome sind nicht üblich:
- Stuhl in diesem Bereich (Ileozökalklappe bis Colon Colon Colon, Caecum und Appendix vermiformis ascendens) ist noch flüssig.
- Lumen ist größer (als linke Seite)
Läsionen können wachsen, ulzerieren und zu okkultem Blutverlust führen:
- Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie: Müdigkeit, Angina, Palpitationen
- Meläna

Linksseitige Karzinome

Vom Colons transversum bis zum Colon Colon Colon, Caecum und Appendix vermiformis descendens wird Stuhl geformter.
Daher können karzinomatöse Läsionen den Stuhlgang behindern und Folgendes verursachen:
- Abdominelle Krämpfe oder kolikartige Schmerzen
- Veränderungen der Stuhlgewohnheiten ( Obstipation Obstipation Obstipation im Wechsel mit Diarrhö)
- Blutverschmierter Stuhl oder Hämatochezie
- Vermindertes Stuhlkaliber aufgrund von Obstipation Obstipation Obstipation

Rektumkarzinome

Tastbare ulzerierende Masse bei rektaler Untersuchung
Tenesmus
Rektale Blutung
Obstruktion

Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung

Kolorektalkarzinome metastasieren per continuitatem oder hämatogen und lymphogen-
Lokalisationen der Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung:
- Leber Leber Leber (1. Lokalisation bei Kolonkarzinomen): Meteorismus, Ikterus Ikterus Ikterus, Aszites Aszites Aszites, Hepatomegalie
- Lunge Lunge Lunge: Anatomie (1. Lokalisation bei distalen Rektumkarzinom): Husten, Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) ( Pleuraerguss Pleuraerguss Pleuraerguss), Hämoptyse Hämoptyse Hämoptyse

Diagnostik

Koloskopie

Wichtigste diagnostische Untersuchung
Ermöglicht Visualisierung der Läsion(en) und eine Gewebeentnahme (Biopsie oder Exzision)
Vorsorgekoloskopie:
- Asymptomatische Personen
- Nicht-Risikopersonen: Männer ab 50. Lebensjahr, Frauen ab 55.
- Bei Risikopersonen kann eine präventive Koloskopie auch in früherem Lebensalter indiziert sein.
Diagnostische Koloskopie:
- Durchgeführt bei Vorliegen einer Symptomatik
- Indiziert für Patient*innen mit auffälligen Befunden in der Bildgebung
Befunde:
- Polypen
- Karzinom:
  - Große exophytische Raumforderung
  - Ringförmige einschnürende Läsionen

Darmkrebs — Kolonkarzinom bei Koloskopie festgestellt und durch Biopsie bestätigt
Bild : *“Primary tumor”* von Second Department of Surgery, Wakayama Medical University, School of Medicine, 811-1 Kimiidera, Wakayama 641-8510, Japan. Lizenz: CC BY 2.0

Computertomographie Computertomographie Computertomografie (CT) (CT) Kolonographie

Virtuelle Koloskopie
Erfordert mechanische Vorbereitung
Kann bei inkompletter Koloskopie (z. B. aufgrund von Obstruktion/ gewundenem Kolon) indiziert sein
Die Koloskopie bleibt der Goldstandard.
Limitationen:
- Keine Biopsie oder Exzision von Läsionen möglich

Kapselendoskopie

Kapselendoskopie des Kolons: Patient*innen schlucken Schlucken Gastrointestinale Motilität ein Endoskop in Kapselgröße
Erwogen bei inkompletter Koloskopie
Betroffene sollten keine Obstruktion aufweisen

Weitere bildgebende Verfahren

Kolonkontrasteinlauf: weitgehend durch endoskopische Techniken und andere bildgebende Verfahren ersetzt worden. Kann ein sogenanntes Serviettenring-Zeichen aufweisen.
CT-Untersuchung:
- Für das präoperative Staging, insbesondere bei unklaren Befunden
- Darstellung assoziierter Komplikationen (z. B. Obstruktion, Perforation, Fistel)
- Beurteilung von Metastasen
Magnetresonanztomografie ( MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)) des Beckens oder transrektale endoskopische Sonografie:
- Bei Rektumkarzinom
- Zur Beurteilung der Infiltrationstiefe in die Rektumwand und perirektale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem

Apple core lesion of the colon — Ein „Serviettenring“-Zeichen im Kolon, das bei einem Kontrastmitteleinlauf sichtbar wird: Dieser Befund kann hinweisend auf ein Karzinom sein.
Bild : *“Figure 6”* von Alzaraa et al. Lizenz: CC BY 3.0

CT metastasis from sigmoid colon cancer — Ein „Serviettenring“-Zeichen im Kolon, das bei einem Kontrastmitteleinlauf sichtbar wird: Dieser Befund kann hinweisend auf ein Karzinom sein.
Bild : *“Figure 6”* von Alzaraa et al. Lizenz: CC BY 3.0

Labordiagnostik

Karzinoembryonales Antigen (CEA):
- Tumormarker für Kolorektalkarzinome
- Keine Anwendung für Screening- oder diagnostische Untersuchungen
- Bestimmung als Ausgangswert vor Therapiebeginn
- Dient zur Kontrolle im Rahmen der Nachsorge
- Großes Blutbild: ggf. Anämie
Metabolische Parameter:
- Erhöhte alkalische Phosphatase: häufigster auffälliger Befund in Assoziation mit Lebermetastasen Lebermetastasen Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen

Klassifikation

Nachdem die Diagnose eines Kolorektalkarzinoms gestellt wurde, ist eine Stadieneinteilung der Erkrankung für eine angemessene Therapie erforderlich.

TNM Klassifikation:

Bestimmt das Ausmaß der Erkrankung
Einteilung basierend auf:
- Präoperative Untersuchung (z. B. Aszites Aszites Aszites, befallene Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem)
- Befunde der Bildgebung:
  - CT-Untersuchung (Thorax/Abdomen/Becken)
  - MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) (Leberläsionen, Hirnmetastasen, Rektumkarzinom)
  - Transrektaler endoskopischer US (bei Rektumkarzinom)
- Endoskopie (mit Biopsie) und Lymphknotenbiopsie

**Tabelle: Tumorstadien nach der Union for International Cancer Control (UICC)**
Stadium nach UICC (Union for International Cancer Control)	Tumor (T)	Regionale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem (N)	Fernmetastasen (M)
Stadium 0	Tis: Carcinoma in situ (intramukosales Karzinom)	N0: keine regionalen Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem beteiligt	M0: keine Fernmetastasen
Stadium I	T1: Infiltration der Submukosa T2: nfiltration der Muscularis propria	N0: keine regionalen Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem beteiligt	M0: keine Fernmetastasen
Stadium II	T3: Infiltration der Subserosa (intraperitoneale Anteile)/ des perikolischen/perirektalen Fettgewebes T4a: Perforation des viszeralen Peritoneums T4b: Infiltration anderer Organe/Strukturen	N0: keine regionalen Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem beteiligt	M0: keine Fernmetastasen
Stadium III	Jedes T	N1: Metastasen in 1–3 regionalen Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem N2: Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung in 4 oder mehr regionale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem	M0: keine Fernmetastasen
Stadium IV	Jedes T	Jedes N	M1a: Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung an 1 Stelle oder Organ; keine Peritonealmetastasen M1b: Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung an 2 oder mehr Stellen; keine Peritonealmetastasen M1c: Fernmetastasen im Peritoneum Peritoneum Peritoneum und Retroperitoneum, mit oder ohne Befall anderer Organe

Prävention

Protektiver Effekt einer Langzeittherapie mit Acetylsalicylsäure (≥75 mg/Tag) für Ösophagus-, Pankreas-, Lungen-, Magen-, Prostata- und das kolorektale Karzinom belegt
- Neuere Studien hinterfragen diesen Effekt
- Nach aktuellen Leitlinien sollen ASS, COX-2 Hemmer, Statine Statine Statine oder eine Hormontherapie bei Frauen nicht zur Prophylaxe des kolorektalen Karzinoms eingesetzt werden
Nicht-Risikopersonen:
- Beginn im Alter von 50 Jahren
- Screening-Verfahren:
  - Jährliche Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl
  - Koloskopie (Männer ab 50, Frauen ab 55)
    - Bei vollständiger Koloskopie ist keine Untersuchung auf okkultes Blut nötig
    - Bei unauffälligem Befund: Wiederholung alle 10 Jahre
    - Bei Ablehnung der Koloskopie: Sigmoidoskopie alle 5 Jahre und jährliche Untersuchung auf okkultes Blut
Personen mit Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter eines kolorektalen Karzinoms / fortgeschrittenem Adenom / fortgeschrittener serratierter Läsion:
- Koloskopie im Alter von 40 oder 10 Jahre vor dem Alterszeitpunkt des Auftretens des Karzinoms beim Indexpatienten (je nachdem, was zuerst eintritt)
- Wiederholung mindestens alle 10 Jahre

Therapie

Allgemeine Prinzipien

Resektion des Primärtumors:
- Therapie der Wahl für fast alle Betroffenen mit resektablen Läsionen
- Laparoskopie Laparoskopie Laparotomie und Laparoskopie oder offene Intervention
Eine regionale Lymphknotendissektion (mindestens 12 Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem) wird mit Resektion durchgeführt (histologische Untersuchung zur sicheren Beurteilung des Lymphknotenstatus).
Chemotherapie:
- Adjuvante Chemotherapie: je nach Stadium des Kolonkarzinoms
- Neoadjuvante Chemotherapie und/oder Strahlentherapie: genutzt bei Patient*innen mit Rektumkarzinom (T3 oder höher, Befall von Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem)
- Chemotherapieschemata:
  - FOLFOX ( 5-Fluorouracil/5-FU + Folinsäure/Leucovorin + Oxaliplatin)
  - FOLFIRI (5-Fluorouracil + Folinsäure + Irinotecan)
  - CAPOX/XELOX: orales Capecitabin (Xeloda) zur Anwendung mit Oxaliplatin

Das Stadium des Kolorektalkarzinoms und die Molekularbiologie (im Falle einer Target-Therapie) bestimmen die genaue chirurgische und medikamentöse Therapie.

Karzinom in einem Polypen

Endoskopische Entfernung oder Polypektomie
Bei unklarem Befund/Verdacht auf invasives Karzinom: Markierung der Läsion mittels Clip (bei zeitnaher OP) oder Tusche (zur Lokalisierung)
Faktoren, die auf ein hohes Risiko verbliebener Tumoranteile oder Lymphknotenmetastasen hinweisen (ggf. Indikation zur radikalen Exzision):
- Schlecht differenzierte Histologie
- Tumorgewebe am Stielrand
- Lymphovaskuläre Invasion
- T2-Läsion
- Invasives Karzinom bei einem sessilen Polypen

Kolonkarzinom Stadium I–III

Es wird eine breite Resektion der Läsion mit regionaler Lymphadenektomie durchgeführt.
Chirurgische Varianten:
- Hemikolektomie rechts: Läsion(en) im Zäkum und Colon Colon Colon, Caecum und Appendix vermiformis ascendens (kann auf Colon Colon Colon, Caecum und Appendix vermiformis transversum erweitert werden)
- Hemikolektomie links: Läsion(en) in der linken Flexur und im Colon Colon Colon, Caecum und Appendix vermiformis descendens (kann auf Colon Colon Colon, Caecum und Appendix vermiformis transversum erweitert werden)
- Radikuläre Sigmaresektur: Sigma
- Totale Kolektomie:
  - Synchrone Kolonkarzinome
  - FAP
  - HNPCC
Bei Personen mit Infiltration der angrenzenden Organe oder Verwachsungen mit angrenzenden Strukturen wird eine multiviszerale Resektion mit negativen Rändern der betroffenen Struktur empfohlen.
Chemotherapie:
- Stadium I: keine adjuvante Therapie
- Stadium II: umstritten; Betroffene mit hohem Rezidivrisiko können von einer adjuvanten Therapie profitieren
- Stadium III (Lymphknoten-positive Erkrankung):
  - Deutlicher Nutzen durch adjuvante Therapie
  - MSI-H-Tumore: profitieren nicht von 5-FU-basierten Chemotherapie

Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung oder Stadium IV

In der Mehrheit der Fälle liegt keine resektable (kurativ zu therapierende) Erkrankung vor
Chemotherapie: Standardtherapie; kann die Tumorprogression verlangsamen
Isolierte Leber-/Lungenläsionen: Auf Leber Leber Leber oder Lunge Lunge Lunge: Anatomie beschränkte metastasierende Läsionen können reseziert werden.
Die Zugabe von biologischen Wirkstoffen/ Target-Therapien kann das Überleben verbessern.
Nicht resektable metastasierte Erkrankung:
- Therapie assoziierter Komplikationen ( Obstipation Obstipation Obstipation, Perforation)
- Lokale ablative Techniken (Kryochirurgie, Radiofrequenzkoagulation, Embolisation, hepatische intraarterielle Chemotherapie) oder Bestrahlung

Rektumkarzinom

Präoperative (neoadjuvante) Chemotherapie und/oder Strahlentherapie:
- Rektumkarzinome des mittleren und unteren Drittels (UICC-Stadien II und III)
- Tumorlokalisation im oberen Drittel mit hohem Risiko für Lokalrezidive
Der operative Ansatz nach der Chemotherapie ist abhängig von:
- Höhe des Tumors über der Linea dentata
- Größe und Infiltrationstiefe
- Klinischem Gesamtstatus des Betroffenen
Bei minimalinvasiven, kleinen (unter 3 cm), gut differenzierten T1-Rektumtumoren: transanale Exzision
Stadium II–III:
- Anteriore Resektion:
  - Kontinenzerhaltendes Operationsverfahren
  - Mäßig oder gut differenzierte Tumore innerhalb von 2 cm um den Analsphinkter
  - Schlecht differenzierte Tumore innerhalb von 5 cm um den Analsphinkter
- Abdominoperineale Rektumexstirpation:
  - Totale rektale Exzision mit Anlage eines permanenten endständigen Kolostomas
  - Mäßig oder gut differenzierte Tumoren < 2 cm vom Analsphinkter
  - Schlecht differenzierte Tumoren < 5 cm vom Analsphinkter
Inoperables Rektumkarzinom: palliative Therapie mit ableitender Kolostomie

Target-Therapie

Molekularbiologische Diagnostik: durchgeführt, um spezifische molekulare Mutationen zu finden und Therapieoptionen zu bestimmen
Einsatz in Kombination mit einer Chemotherapie möglich
- Anti-VEGF (vaskulärer epidermaler Wachstumsfaktor):
  - Bevacizumab Bevacizumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien (zusätzlich zur Erstlinien-Chemotherapie)
  - Ramucirumab (Therapie der 2. Wahl)
  - Aflibercept (Therapie der 2. Wahl)
- Anti-EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) (zusätzlich zur Chemotherapie bei Tumoren im Stadium IV mit spezifischen Mutationen): Cetuximab Cetuximab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien, Panitumumab Panitumumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien, Anwendung nur beim linksseitigen Kolonkarzinom
- BRAF -Inhibitor (bei metastasiertem KRK, das mit nach erfolgter Chemotherapie progressiert): Encorafenib
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren (für MSI-H oder defiziente Mismatch-Reparatur-Karzinome): Pembrolizumab, Nivolumab
- Multi-Targeting-Kinase-Inhibitor (bei metastasiertem, refraktärem KRK nach Progression unter Standardtherapien): Regorafenib
- Trifluridin/Tipiracil (refraktäres KRK nach Progression unter Standardtherapien)

Nachsorge

Karzinoembryonales Antigen (CEA):

Alle 6 Monate für mind. 2 Jahre, anschließend alle 12 Monate (für weitere 3 Jahre)
Erhöhte Werte nach Operation/medikamentöser Therapie:
- Wiederholung der Untersuchung
- Bei Bestätigung der Erhöhung können weitere Untersuchungen wie eine CT-Untersuchung und/oder eine Koloskopie zur Rezidivsuche indiziert sein.

Koloskopie:

Innerhalb von 6 bis 12 Monaten postoperativ, danach alle 5 Jahre

Bildgebende Verfahren:

Abdomensonografie (Alle 6 Monate für mind. 2 Jahre)
Bei Rektumkarzinom:
- 3 Monate nach Abschluss der Therapie: CT-Untersuchung
- Alle 12 Monate (für insg. 5 Jahre): Röntgen-Thorax

Familiäre Darmkrebssyndrome

Familiäre adenomatöse Polyposis Familiäre adenomatöse Polyposis Familiäre adenomatöse Polyposis

Autosomal dominante Vererbung
Mutation im APC-Tumorsuppressorgen
100 Polypen im gesamten Gastrointestinaltrakt, insbesondere im Kolon
KRK-Risiko: 100 %, oft etwa im Alter von 40 Jahren erkannt
Vorsorgeuntersuchungen: Koloskopie ab dem 10. Lebensjahr
Therapie: prophylaktische Proktokolektomie, in der Regel ab dem 20. Lebensjahr
Indikationen zur Kolektomie bei FAP:
- Elektiv
- Verdacht auf KRK
- Vorhandensein von Dickdarmdysplasie oder Neoplasie
- Deutlicher Anstieg der Polypenzahl

Dickdarmschleimhaut bedeckt von adenomatösen Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis FAP
Bild :*“Colonic mucosa carpeted by adenomatous polyps in familial adenomatous polyposis FAP”* von Shussman N., Wexner SD. Lizenz: CC BY 3.0

Endoscopic view of established, multiple FAP adenomas — Dickdarmschleimhaut bedeckt von adenomatösen Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis FAP
Bild :*“Colonic mucosa carpeted by adenomatous polyps in familial adenomatous polyposis FAP”* von Shussman N., Wexner SD. Lizenz: CC BY 3.0

Hereditärer Darmkrebs ohne Polyposis/ Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom

Autosomal dominante Vererbung
Ursächliche Mutationen in DNA-Mismatch-Reparaturgenen (MSH2, MSH6, MLH1) auf, die zu Mikrosatelliteninstabilität oder einer Deletion im EPCAM-Gen führen.
75 % der Mutationsträger entwickeln ein kolorektales Karzinom.
Risikopersonen, die die Amsterdam II-Kriterien („3-2-1 Regel“) erfüllen:
- Wenigstens drei Familienmitglieder mit kolorektalem Karzinom oder HNPCC-assoziiertem Karzinom
- Erkrankte in wenigstens zwei aufeinanderfolgenden Generationen
- Einer der Erkrankten ist Verwandter ersten Grades der beiden anderen
- Mindestens einer der Erkrankten muss jünger als 50 Jahre sein
- Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP)
Bestätigende Untersuchung: DNA-Sequenzierung
Screening auf Kolorektalkarzinom: jährliche Vorsorgekoloskopie ab dem 25. Lebensjahr
Therapie:
- Überwachung im Allgemeinen bevorzugt
- Chirurgischer Eingriff, wenn eine Überwachung nicht gewährleistet werden kann/bei Auftreten eines fortgeschrittenen Adenoms/kolorektalen Karzinoms

Peutz-Jeghers-Syndrom Peutz-Jeghers-Syndrom Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS)

Autosomal dominante Vererbung
STK11-Mutation
Entwicklung von Hamartomen des Dünn- und Dickdarms
Assoziiert mit Hyperpigmentierung von Mund, Händen und Füßen
Risiko für Kolorektalkarzinom: 40 %
Malignome:
- Gastrointestinale (GI) Malignome ( Magen Magen Magen, Dünndarm Dünndarm Dünndarm und Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis) entwickeln sich in 40-60 % der Fälle.
- Erhöhtes Risiko für Ovarial, Mamma- und Pankreaskarzinom

Differentialdiagnosen

Chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED): kann ebenfalls mit Veränderungen der Stuhlgewohnheiten, abdominellen Schmerzen und Gewichtsverlust auftreten, wobei Koloskopiebefunde und extraintestinale Manifestationen von CED helfen, dieses Krankheitsbild von einem kolorektalen Karzinom zu unterscheiden. Im Rahmen von entzündlichen Darmerkrankungen kommt es zu einer Leukozytenmigration durch die Darmwand, wobei erhöhte Werte von Calprotectin im Stuhl nachweisbar sind.
Hämorrhoiden Hämorrhoiden Hämorrhoiden und Analvenenthrombose: Auftreten ebenfalls mit Blutabgang aus dem Rektum Rektum Rektum und Analkanal und Veränderungen der Stuhlgewohnheiten assoziiert. Hämorrhoiden Hämorrhoiden Hämorrhoiden und Analvenenthrombose können rektale Schmerzen verursachen und sind bei einer körperlichen oder anoskopischen Untersuchung feststellbar. Bei einer rektalen Blutung bei Betroffenen über 50 Jahre muss trotz bekanntem Hämorrhoidalleiden auch immer ein Kolorektalkarzinom ausgeschlossen werden.
Divertikelerkrankung: Die Divertikulose Divertikulose Divertikulose, Divertikelkrankheit und Divertikulitis bezeichnet das Auftreten multipler Divertikel im Kolon. Komplikationen sind Divertikelblutungen und Divertikulitis Divertikulitis Divertikulose, Divertikelkrankheit und Divertikulitis, die sich auch mit rektalen Blutungen und Veränderungen der Stuhlgewohnheiten präsentieren. Koloskopisch erhobene Befunde differenzieren die Divertikulose Divertikulose Divertikulose, Divertikelkrankheit und Divertikulitis von kolorektalen Karzinomen.
Dünndarm-Neoplasien: Ebenfalls mit rektalem Blutabgang und obstruktiven Symptomen vergesellschaftet. Um diese Neoplasien vom Kolorektalkarzinom zu unterscheiden, sind endoskopische Untersuchungen notwendig.
Neuroendokrine Tumore: Betreffen in den meisten Fällen das Colon Colon Colon, Caecum und Appendix vermiformis ascendens. Die Läsionen gehen mit charakteristischen Symptomen des Karzinoidsyndroms (Diarrhö, Hitzegefühl und Bronchospasmus) einher.

Quellen

American Joint Committee on Cancer (AJCC) and Union for International Cancer Control (UICC). (2018). Colorectal cancer TNM staging. 8th edition.
De Palma, F., D’Argenio, V., Pol, J., Kroemer, G., Chiara Maiuri, M., & Salvatore, F. (2019). The Molecular Hallmarks of the Serrated Pathway in Colorectal Cancer. Cancers (Basel) 11(7): 1017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6678087/
Eshghifar, N. Farrokhi, N., Naji, T. & Zali, M. (2017). Tumor suppressor genes in familial adenomatous polyposis. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 10(1): 3–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5346818/
Frucht, H., Lucas, A. Goldberg, R. & Raby, B. & Savarese, D. (2020). Molecular genetics of colon cancer. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/molecular-genetics-of-colorectal-cancer?search=molecular%20genetics%20colon&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1. (Zugriff am 30. November 2020).
Grady, W., Markowitz, S. (2015). The molecular pathogenesis of colorectal cancer and its potential application to colorectal cancer screening. Dig Dis Sci. 60(3): 762–772. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4779895/
Heidt, D., Huang, E., Minter, R. & Doherty, G. (2010). Operative Management of Rectal Tumors. Current Procedures: Surgery. McGraw-Hill.
Khattab, A., Monga, D. (2020). Turcot Syndrome. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534782/
Kumar V, Abbas A, Aster J, Robbins, S. Robbins & Cotran (Eds.). (2020). The gastrointestinal tract. Pathologic Basis of Disease (10th ed., 807-818). Elsevier, Inc.
Kuipers, E., Grady, W., Lieberman, D. et al. (2015). Colorectal Cancer. Nat Rev Dis Primers. 2015(1): 15065. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4874655/
Kwaan M.R., Stewart Sr D.B., & Dunn K (2019). Colon, rectum, and anus. In Brunicardi F, et al. (Eds), Schwartz’s Principles of Surgery, 11th ed. McGraw-Hill.
Macrae, F., Goldberg, R., Seres, D., & Savarese, D. (Eds.). (2020). Colorectal cancer: Epidemiology, risk factors and protective factors. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/colorectal-cancer-epidemiology-risk-factors-and-protective-factors?search=colorectal%20cancer%20epidemiology&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 (Zugriff am 3. Dezember 2020).
Macrae, F., Lamont, T. & Grover, MD, S. (2020). Overview of colon polyps. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-colon-polyps?search=overview%20of%20managememnt%20of%20colorectal%20cancer&source=search_result&selectedTitle=15~150&usage_type=default&display_rank=15 (Zugriff am 3. Dezember 2020).
Ursem C, & McQuaid K.R. (2021). Colorectal cancer. Papadakis M.A., & McPhee S.J., & Rabow M.W. (Eds.), Current Medical Diagnosis & Treatment 2021. McGraw-Hill.
Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Kurzversion 2.1, 2019, AWMF, Registrierungsnummer: 021/007OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom/, (Zugriff am 20. Oktober 2022).