Knochenstoffwechsel

Überblick

Hauptregulatoren des Knochenstoffwechsels

Die 3 Hauptregulatoren des Knochenstoffwechsels sind:

• Parathormon (PTH):
  • Primäres Ziel: ↑ Serumcalcium
  • Stimuliert die Knochenresorption Knochenresorption Knochenumbau und -heilung
  • Wirkt Calcitonin Calcitonin Weitere antiresorptive Medikamente entgegen
• Calcitonin Calcitonin Weitere antiresorptive Medikamente:
  • Primäres Ziel: ↓ Serumcalcium
  • Inhibiert die Knochenresorption Knochenresorption Knochenumbau und -heilung
  • Stimuliert die Knocheneinlagerung
  • Wirkt Parathormon (PTH) entgegen
• Vitamin-D:
  • Stimuliert die Aufnahme von Ca²⁺ im Darm
  • Stimuliert die Knocheneinlagerung
  • Spiegel von PTH gesteuert

Zweck des Knochenstoffwechsels

• Erhalt der Stärke und Struktur der Knochen Knochen Aufbau der Knochen
• Speicherung und Regulierung von Serumcalcium (und -phosphat)

Wiederholung der Anatomie des Knochens

• Struktur:
  • Kollagenmatrix
  • Calcium und Phosphat Phosphat Elektrolyte → Hydroxyapatitkristalle (Ca₁₀[PO₄]₆[OH]₂)
  • Hydroxyapatitkristalle lagern sich auf der Kollagenmatrix ab und bilden Knochen Knochen Aufbau der Knochen.
• Knochenzellen:
  • Osteoblasten Osteoblasten Knochenentwicklung und Ossifikation: bauen neuen Knochen Knochen Aufbau der Knochen auf
  • Osteoklasten Osteoklasten Knochenentwicklung und Ossifikation: bauen Knochen Knochen Aufbau der Knochen ab (auch Resorption genannt)

Wiederholung der Calciumhomöostase

Calcium hat viele wichtige Funktionen im Körper und der Spiegel ist streng reguliert, liegt bei etwa 10 mg/dl. Calcium ist der am häufigsten vorkommende Mineralstoff im Körper.

• Darmresorption:
  • Kann vom Körper nicht synthetisiert werden
  • Muss über die Nahrung aufgenommen werden
  • Die Aufnahme erfordert ein Protein namens Calbindin (Synthese wird durch Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen stimuliert)
• Calciumfunktionen:
  • Knochenmineralisierung
  • Zahngesundheit
  • Muskelkontraktion
  • Regulierung der Herzfrequenz Herzfrequenz Herzphysiologie
  • Unterstützt die Gerinnung
  • Regulierung der Nervenimpulsleitung
  • Sicht/Lichterkennung
  • Zellsignale
• Calciumtransport:
  • Sowohl in freier, ionisierter Form als auch an Proteine Proteine Proteine und Peptide gebunden vorhanden
  • Bei Proteinbindung wird Calcium hauptsächlich durch Albumin gebunden → Serum-Ca²⁺-Spiegel werden durch Albuminspiegel beeinflusst.
    • ↑ Serumalbumin → ↑ Serumcalcium (obwohl frei ionisierte Spiegel normal sein können)
    • ↓ Serumalbumin → ↓ Serumcalcium (obwohl frei ionisierte Spiegel normal sein können)
• Calcium in den Zellen:
  • Aufnahmen in die Zellen durch Calciumpumpen
  • Ca²⁺ ist toxisch für die DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA → darf sich nicht in Zellen „frei bewegen“; stattdessen ist es:
    • Sequestriert im ER/sarkoplasmatischen Retikulum
    • An intrazelluläre Bindungsproteine gebunden (z.B. Calmodulin)

Parathormon (PTH)

Parathormon ist der wichtigste Regulator der Calciumhomöostase.

Funktion von PTH

Die primäre Funktion von PTH besteht darin, den Serum-Ca²⁺-Spiegel zu erhalten. Die Hauptwirkungen von PTH sind auf den Knochen Knochen Aufbau der Knochen, die Nieren Nieren Niere und den GI-Trakt.

• Knochen Knochen Aufbau der Knochen:
  • PTH stimuliert Osteoklasten Osteoklasten Knochenentwicklung und Ossifikation → ↑ Knochenresorption Knochenresorption Knochenumbau und -heilung
  • Führt zu ↑ Serum Ca²⁺ und Phosphat Phosphat Elektrolyte
• Nieren Nieren Niere:
  • ↑ Reabsorption von Ca²⁺ über die Nieren Nieren Niere
  • ↑ Renale Phosphatexkretion (so verbindet es sich nicht mit Ca²⁺ zum Knochenaufbau)
  • ↑ Hydroxylierung von Calcidiol → Calcitriol (aktiviertes Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen)
• GI-Trakt: Calcitriol fördert die intestinale Ca²⁺-Resorption.

Synthese und Regulation von PTH

• Von Hauptzellen der Nebenschilddrüsen Nebenschilddrüsen Nebenschilddrüsen synthetisiert
• Hauptsächlich reguliert durch den Calciumspiegel:
  • ↓ Ca²⁺ → stimuliert die PTH-Sekretion
  • ↑ Ca²⁺ → hemmt die PTH-Sekretion
• Mechanismus: Die Nebenschilddrüse besitzt Calciumrezeptoren in der Plasmamembran.
  • Bindung von Calcium an seine Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren in der Nebenschilddrüse → Hemmung der PTH-Sekretion
  • Wenn Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren frei sind → PTH wird sezerniert

Vitamin-D

Obwohl Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen ein Vitamin ist, wirkt es eher wie ein Hormon als ein echtes Vitamin. Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen₃ wird in der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion aller Wirbeltiere unter Sonneneinstrahlung synthetisiert.

Funktionen

Die wichtigsten Wirkungen von Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen beziehen sich auf die Calcium- und Phosphatregulierung.

• Fördert die Aufnahme von Calcium und Phosphat Phosphat Elektrolyte aus dem Darm:
  • Mechanismus: Hochregulierung der Expression des intrazellulären Calcium-bindenden Proteins Calbindin D9k
  • Calbindin D9k wird für die Aufnahme von Ca²⁺ aus der Nahrung benötigt.
  • Calbindin-Spiegel sind der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Ca²⁺-Resorption
• Stimuliert Osteoblasten Osteoblasten Knochenentwicklung und Ossifikation und verbessert die Knochenmineralisierung
• Außerdem beteiligt an:
  • Immunfunktion und Entzündung Entzündung Entzündung
  • Glukose- und Cholesterinstoffwechsel Cholesterinstoffwechsel Cholesterinstoffwechsel
  • Hemmung der Angiogenese
  • Zellsignalisierung, -wachstum, -proliferation, -differenzierung und -apoptose

Synthese von Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen

Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen wird bei Stimulation durch UV-Licht aus Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel synthetisiert. Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen muss 2 Hydroxylierungsreaktionen durchlaufen zur Aktivierung.

• In der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion: UV-Exposition bewirkt eine temperaturabhängige Umlagerung von 7-Dehydrocholesterin → Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen₃ (Cholecalciferol)
• In der Leber Leber Leber: Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen₃ wird zu 25-Hydroxy-Vitamin D₃ hydroxyliert.
  • Abgekürzt als 25(OH)D₃ und auch bekannt als Calcidiol und 25-Hydroxy-Cholecalciferol
  • 25(OH)D₃ ist die primär zirkulierende Form von Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen im Körper
  • Die Halbwertszeit beträgt 2-3 Wochen
• In der Niere: 25(OH)D₃ erfährt eine 2. Hydroxylierung und bildet das physiologisch aktive 1,25-Dihydroxy-Vitamin D₃
  • Abgekürzt als 1,25(OH)D₃ und auch bekannt als Calcitriol
  • Aktivste Form
  • Die Halbwertszeit beträgt 4–6 Stunden

Vitamin-D-Rezeptoren

• Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen bindet an intrazelluläre Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren.
• Vitamin-D-Rezeptor-Komplex bindet an spezifische Hormon-Elemente der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA.
• Stimuliert (oder hemmt) direkt die Genexpression von Zielgenen

Calcitonin

• Synthese: produziert von C-Zellen in der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse
• Primäre Funktionen:
  • ↓ Serum-Ca²⁺-Spiegel
  • Antagonistisch zu PTH
• Auswirkungen:
  • Untergeordnete Rolle im Vergleich zu PTH, vor allem bei Erwachsenen
  • Im Knochen Knochen Aufbau der Knochen:
    • Inhibiert Osteoklasten Osteoklasten Knochenentwicklung und Ossifikation → inhibiert Knochenresorption Knochenresorption Knochenumbau und -heilung
    • Stimuliert Osteoblasten Osteoblasten Knochenentwicklung und Ossifikation (geringer Effekt)→ fördert die Calciumeinlagerung im Knochen Knochen Aufbau der Knochen/Knochenverknöcherung
  • In den Nieren Nieren Niere:
    • ↓ Ca²⁺-Reabsorption → ↓ Serum-Ca²⁺-Spiegel
    • ↓ Phosphat-Reabsorption → ↓ Serum-Phosphat-Spiegel

Andere Regulatoren des Knochenstoffwechsels

Andere Faktoren, die helfen, den Knochenstoffwechsel zu regulieren, sind:

• Östrogene:
  • Erhält Knochenmineralisierung in beiden Geschlechtern
  • Wirkt sowohl auf Osteoblasten Osteoblasten Knochenentwicklung und Ossifikation als auch auf Osteoklasten Osteoklasten Knochenentwicklung und Ossifikation
  • Notwendig für den Verschluss der Epiphysenfugen
• Wachstumshormon:
  • Stimuliert knorpelige Endplatten
  • Stimuliert die enchondrale Knochenbildung
• Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide:
  • Hemmen Knochenbildung durch Erhalt der Osteoklasten Osteoklasten Knochenentwicklung und Ossifikation und Verlust der Osteoblasten Osteoblasten Knochenentwicklung und Ossifikation
  • Ursache der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose Osteoporose Osteoporose
• Schilddrüsenhormone Schilddrüsenhormone Schilddrüsenhormone ( Thyroxin Thyroxin Schilddrüsenhormone, Trijodthyronin):
  • Erhöhen sowohl die Knochenbildung als auch die Knochenresorption Knochenresorption Knochenumbau und -heilung
  • ↑ Knochenumsatz

Klinische Relevanz

• Osteoporose Osteoporose Osteoporose: eine Abnahme der Knochenmasse und -dichte, die zu einer erhöhten Anzahl von Frakturen führt. Osteoporose Osteoporose Osteoporose wird am häufigsten durch einen Verlust von schützendem Östrogen und/oder Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene im späteren Leben oder durch Immobilisierung, zugrunde liegende medizinische Störungen oder die langfristige Einnahme bestimmter Medikamente verursacht. Osteoporose Osteoporose Osteoporose zeigt sich klinisch am häufigsten mit häufigen und pathologischen Frakturen und einem Verlust der Wirbelhöhe. Die Diagnose wird durch die Messung der Knochenmineraldichte gestellt. Die Therapie umfasst Änderungen des Lebensstils, die Aufrechterhaltung eines angemessenen Kalzium- und Vitamin-D-Spiegels und die Verwendung von Bisphosphonaten.
• Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis und Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis: Störungen der verminderten Knochenmineralisierung. Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis beeinflusst den Knorpel der epiphysären Wachstumsfugen bei Kindern, während Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis den Knochenumsatz bei Kindern und Erwachsenen beeinflusst. Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis und Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis werden am häufigsten durch Vitamin-D-Mangel Vitamin-D-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen verursacht. Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis zeigt sich häufig mit Skelettdeformitäten und Wachstumsanomalien, während sich Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis mit Knochenschmerzen, Gehschwierigkeiten und pathologischen Frakturen manifestiert. Die Behandlung umfasst eine Supplementierung mit Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen, Kalzium Kalzium Elektrolyte und Phosphor.
• Morbus Paget Morbus Paget Morbus Paget der Knochen: eine fokale Störung des Knochenstoffwechsels, die häufig den Schädel Schädel Schädelknochen: Anatomie des Schädels, Aufbau und Funktion, die Wirbelsäule Wirbelsäule Wirbelsäule, das Becken und die langen Röhrenknochen der unteren Extremitäten betrifft. Die 2 wichtigsten klinischen Manifestationen der Paget-Krankheit sind Knochenschmerzen und die Folgen von Knochendeformitäten wie Frakturen, Osteoarthritis oder Nerveneinklemmung. Die Behandlung umfasst Bisphosphonate Bisphosphonate Bisphosphonate, Calcitonin Calcitonin Weitere antiresorptive Medikamente und Operationen zur Behandlung von Frakturen, Deformitäten und Komplikationen.
• Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus: eine Erkrankung, die mit erhöhten PTH-Spiegeln im Blut einhergeht. Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus kann auf eine angeborene Erkrankung der Nebenschilddrüse (primärer Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus) oder auf Anomalien im Kalziumstoffwechsel, z.B. durch Nierenfunktionsstörungen (sekundärer Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus), zurückzuführen sein. Betroffene Personen präsentieren sich klassisch mit Nephrolithiasis Nephrolithiasis Nephrolithiasis, ↓ Knochenmineraldichte, unspezifischen Unterleibsschmerzen und neuropsychiatrischen Symptomen. Die Diagnose basiert auf der Laboruntersuchung des Serum-PTH-, Vitamin-D, Calcium- und Phosphatspiegels, Nierenfunktionsparameter sowie des Calciumspiegels im Urin. Die Therapie orientiert sich an der Ätiologie und kann chirurgisch mit Entfernung der Nebenschilddrüsen Nebenschilddrüsen Nebenschilddrüsen erfolgen wie bei primärem Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus oder symptomatisch sein wie bei sekundärem Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus. Als Pseudohyperparathyreoidismus wird die paraneoplastische Produktion von PTH-related Peptid bezeichnet und wird mit der zugrundeliegenden tumorösen Erkrankung behandelt.
• Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus: niedrige PTH-Werte aufgrund einer schlechten Funktion der Nebenschilddrüsen Nebenschilddrüsen Nebenschilddrüsen. Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus ist am häufigsten iatrogen nach Operationen im Halsbereich verursacht, kann aber auch mit genetischen, infiltrativen oder Autoimmunerkrankungen einhergehen und zur Zerstörung des normalen Nebenschilddrüsengewebes führen. Ein PTH-Mangel führt zu einer Hypokalzämie Hypokalzämie Hypokalzämie, die zu einer erhöhten neuromuskulären Erregbarkeit (z.B. Tetanie), Osteosklerose Osteosklerose Morbus Paget der Knochen und kardialen und neuropsychiatrischen Manifestationen führt. Die Behandlung umfasst eine Calcium- und Vitamin-D-Supplementierung und in chronischen Fällen potenziell rekombinantem humanem PTH.
• Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hyperkalzämie: ein Zustand, der typischerweise durch Serumkalziumspiegel von >10,5 mg/dl gekennzeichnet ist. Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hyperkalzämie kann aus mehreren Erkrankungen resultieren, am häufigsten Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus und Malignität. Klinische Symptome sind neuropsychiatrisch (verändertes Bewusstsein), gastrointestinal ( Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Bauchschmerzen), muskuloskelettal (Knochenschmerzen, Schwäche) und renal ( Polyurie Polyurie Kaliumregulation durch die Niere, Polydipsie). Die Behandlung hängt vom Schweregrad ab und reicht von einer kalziumarmen Diät bis hin zu i.v. isotonischer Kochsalzlösung, Bisphosphonaten, Calcitonin Calcitonin Weitere antiresorptive Medikamente und Hämodialyse.
• Hypokalzämie Hypokalzämie Hypokalzämie: ein Zustand, der typischerweise durch Serumkalziumspiegel von <8,5 mg/dl gekennzeichnet ist. Hypokalzämie Hypokalzämie Hypokalzämie kann aus verschiedenen Faktoren resultieren, darunter Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus, Erkrankungen, die zu Vitamin-D-Mangel Vitamin-D-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen führen, und Medikamente. Die Präsentation kann von asymptomatisch mit leichtem Mangel bis hin zu lebensbedrohlichen mit akutem und signifikantem Kalziumabfall reichen. Die Behandlung erfolgt mittels Calciumsubstitution, während alle zugrunde liegenden Erkrankungen korrigiert werden.