Interferone

Überblick

Definition

Interferone gehören zu den Zytokinen, welche eine Gruppe von Signalmolekülen bilden, die bei Entzündungsreaktionen von einer Vielzahl von Zellen ausgeschüttet werden.

Allgemeine Funktionen

• Antivirale Proteine Proteine Proteine und Peptide (stören die Virusreplikation)
• Wichtige immunregulatorische Funktionen (beeinflussen Zellwachstum, Zelldifferenzierung, Transkription und Translation)

Subtypen

Typ-I-Interferone

• Umfasst hauptsächlich Interferon (IFN)-α und IFN-β
• Am besten erforschter Subtyp
• Produziert von fast allen Zellen, z. B. von Fibroblasten, Leukozyten und dendritischen Zellen nach viraler Stimulation von PRRs (Englisches Akronym: Pattern recognition Receptors)
• Funktionen:
  • Verhindern von Virusreplikation innerhalb der Zelle (sowohl in infizierten, als auch in nicht-infizierten Zellen)
  • Induktion der Expression von MHC-I-Molekülen auf virusinfizierten Zellen
  • Besitz Tumor hemmender Eigenschaften
  • Induktion der Angiogenese Hemmung
  • Regulation von Überleben und Apoptose von Zellen

Typ-II-Interferon

• Auch IFN-γ genannt
• Produziert von T-Lymphozyten, Natürlichen Killerzellen Killerzellen Lymphozyten (NK) und Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems
• IL-12 und IL-2 induzieren die Freisetzung von IFN-γ aus T-Zellen T-Zellen T-Zellen
• Funktionen:
  • S​stimuliert die Expression von MHC-Molekülen der Klassen I und II und fördert die Differenzierung naiver T-Helferzellen zu Th1-Zellen
  • Essenzielle Rolle bei Antigenpräsentation und Makrophagenaktivierung (↑ Phagozytose, ↑ mikrobielle Abtötung)
  • Antivirale Eigenschaft ist nicht so stark, wie die von Typ-I-IFN

Typ-III-Interferon

• Kürzlich entdeckt
• Auch IFN-ƛ genannt
• Funktionen:
  • Schleimhautimmunität
  • Abwehr von Viren, die den Gastrointestinaltrakt betreffen, z. B. Rota- oder Norovirus Norovirus Norovirus

Eigenschaften der verschiedenen Interferone

Wirkung

Induktion

• Zu den starken Induktoren der Interferone gehören:
  • Typ-I-IFN:
    • Viren
    • Doppelsträngige RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA
  • Typ-II-IFN:
    • Antigene, Mitogene
    • Andere Interferone
    • Zytokine (z.B. IL-2)
    • NK-Rezeptoren
  • Typ-III IFN: Viren

• Bei Induktion (z. B. durch Eintritt eines Virus in eine Zelle) produziert die infizierte Zelle oder eine NK- oder T-Zelle IFN und sendet somit Signale an andere Zellen.
• IFN bindet an einen spezifischen Oberflächenrezeptor in der nicht infizierten Zelle:
  • Typ-I-IFN (IFN-ɑ, IFN-β): beide binden an die gleichen Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (IFNAR1 und IFNAR2)
  • IFN-ɣ: bindet an IFGNR1 und IFNGR2
  • IFN-ƛ: bindet an eine Reihe von Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (an die gleichen Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren binden auch IL-10, IL-28A, IL-28B und IL-29)

Auswirkungen

• Nach Bindung an den Rezeptor → JAK-STAT-Signalkaskaden werden in Gang gesetzt
• Synthese Virusreplikation hemmender Proteinen wird induziert
  • Ribonuklease: baut mRNA mRNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA ab
  • Proteinkinase: hemmt die Proteinsynthese (durch Phosphorylierung des eukaryotischen Initiationsfaktors 2 (eIF-2))
  • Oligo(A)-Synthetase: Oligo(A) aktiviert die Ribonuklease
• Im Falle der Virusinfektion einer noch nicht infizierten Zelle, wirken diese Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme dagegen.
• Die Zelle stirbt an den Auswirkungen (ohne Viren zu produzieren), was letztendlich die Ausbreitung der Infektion hemmt.
• Interferone haben in der frühen Phase der Infektion überlappende biologische Wirkungen, die zu Folgendem führen:
  • Antivirale Komponente
  • Antiproliferative Komponente (andere Gene werden ebenfalls herunterreguliert)
  • Immunregulatorische Komponente (Immunzellen, wie z.B. Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, werden aktiviert)
• Die verschiedenen Interferone haben zudem jeweils spezifische Funktionen (z. B. wird IFN-ß zur Behandlung von Multipler Sklerose verwendet, während IFN-y den Zustand hier sogar verschlimmern könnte).

Interferone in der Klinik

Interferone als Behandlung

Resistenzen gegen Interferone

• Viren haben Mechanismen entwickelt, mit denen sie der Wirkung von Interferonen ausweichen können. Zu diesen Mechanismen zählen:
  • Hemmung der IFN-Synthese
  • Hemmung der Wirkung antiviraler Proteine Proteine Proteine und Peptide/ Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme
  • Blockieren der IFN-Signale
  • Anlocken von Molekülen, die Interferon-Signale induzieren
  • Verkapseln des Genoms
• Einige Beispiele sind:
  • Hepatitis-B und HIV HIV Retroviren: HIV blockieren die IFN-Synthese von Interferonen
  • Hepatitis-C reduziert die Interferon-induzierte Genproduktion

Klinische Relevanz

• Virushepatitis: Virusinfektion der Leber Leber Leber, die Entzündungen und Schäden verursacht. Interferon wird als Teil der Behandlung von zwei der Hepatitisviren verwendet (B und C). Die Behandlung einer akuten Hepatitis ist in der Regel nur unterstützend, während für chronische Infektionen Optionen wie Interferone und orale antivirale Mittel eine Rolle spielen. Interferon-ɑ hemmt die Proteinsynthese durch antivirale Proteine Proteine Proteine und Peptide/ Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme. Die Behandlung kann grippeähnliche Symptome und erhöhte Leberenzyme verursachen.
• Multiple Sklerose Multiple Sklerose Multiple Sklerose (MS): Chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, die zu einer Demyelinisierung des ZNS führt. Das klinische Erscheinungsbild der MS variiert je nach Lokalisation der Läsionen, typischerweise werden jedoch neurologische Symptome beobachtet, die Sehvermögen, motorischen Funktionen, Sensibilität und autonome Funktion beeinträchtigen. Interferon-β ist eine Option der krankheitsmodifizierenden Therapien bei schubförmig remittierender MS. Mögliche Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome und Leberfunktionsstörungen.
• Chronische Granulomatose (CGD): genetische Erkrankung, die durch wiederkehrende schwere Bakterien- und Pilzinfektionen, sowie Granulombildung charakterisiert ist. Ein Defekt der Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-Oxidase (verantwortlich für den Respiratory Burst) in Neutrophilen und Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems führt zu einer gestörten Phagozytose. Infektionen betreffen häufig Lunge Lunge Lunge: Anatomie, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem und Leber Leber Leber. Die prophylaktische Behandlung beinhaltet IFN-ɣ. Nebenwirkungen sind Fieber Fieber Fieber und Myalgien.
• Haarzell-Leukämie Haarzell-Leukämie Haarzellleukämie: seltene, chronische B-Zell-Leukämie, gekennzeichnet durch Akkumulation kleiner, reifer B-Lymphozyten mit mikroskopisch sichtbaren, haarähnlichen Ausläufern. Diese Zellen sammeln sich im peripheren Blut, im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese (verursacht eine Fibrose) und in der Milz Milz Milz an. Interferon-ɑ Teil des Behandlungsschemas, da es das Zellwachstum hemmt und die Onkogen- und Oberflächenantigenexpression stört.