Hämophilie

Überblick

Definition

Als Hämophilien bezeichnet man eine Gruppe von Störungen der sekundären Hämostase aufgrund eines Mangels an spezifischen Gerinnungsfaktoren.

Epidemiologie

• In Deutschland leben ca. 6.000 Hämophilie-Patient*innen.

Es wurden 3 verschiedene Typen beschrieben:

• Hämophilie A:
  • Fast immer Männer* betroffen (X-chromosomal rezessiv)
  • Am häufigsten: 85 % aller Fälle
  • 1 : 5.000 der männlichen Neugeborenen
• Hämophilie B:
  • Fast immer Männer* betroffen (X-chromosomal rezessiv)
  • 1 : 25.000 bis 1 : 30.000
  • Unterscheidung von Hämophilie A und B anhand der Klinik nicht möglich
• Hämophilie C:
  • Männer* und Frauen* gleichermaßen betroffen
  • Je nach spezifischer Mutation autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant
  • 1 von 1 Million Männern* und Frauen*

Ätiologie

Genetische Mutation, die zu einem Mangel an Gerinnungsfaktoren führt:

• Hämophilie A:
  • Faktor VIII: X-chromosomal rezessive Mutationen im F8-Gen
  • Befindet sich auf dem X-Chromosom
• Hämophilie B (Weihnachtskrankheit):
  • Faktor IX: X-chromosomal rezessive Mutationen im F9-Gen
  • Befindet sich auf dem X-Chromosom
• Hämophilie C:
  • Faktor XI: Mutationen im F11 -Gen
  • Befindet sich auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 4

Erworbene Hämophilie:

• Patient*innen haben immunvermittelte Autoantikörper gegen Gerinnungsproteine (am häufigsten Faktor VIII) entwickelt.
• Idiopathisch in 50 % der Fälle
• Kann sekundär zu Autoimmunerkrankungen wie Lupus, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom und entzündlichen Darmerkrankungen sein
• Andere prädisponierende Bedingungen sind schwere Traumata und Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung.

Pathophysiologie

Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik

• Mutationen des F8-Gens auf dem X-Chromosom:
  • Durch starke Inversion des Intron-22-Abschnitts auf dem langen Arm des X-Chromosoms verursacht.
  • Durch starke Inversion des Intron-1-Abschnitts auf dem langen Arm des X-Chromosoms verursacht.
  • Punktmutationen und kleine Deletionen/Insertionen sind in etwa 60 % der Fälle von Hämophilie A vorhanden, aber keine spezifische Mutation oder Deletion überwiegt.
• Mutationen des F9-Gens auf dem X-Chromosom:
  • Sehr heterogen: umfassen Deletionen, Duplikationen, Insertionen, Spleißstellen-Varianten, Missense-Varianten und Nonsense-Varianten
  • 40 – 45 % der schweren Fälle von Hämophilie B werden durch Missense-Varianten verursacht.
• Mutationen des F11-Gens auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 4:
  • > 200 verschiedene pathogene Varianten im F11 -Gen wurden beschrieben.
  • Die Missense-Mutation Phe283Leu in Exon 9 ist für eine höhere Prävalenz unter denen mit aschkenasischer jüdischer Abstammung verantwortlich.

Gerinnungskaskade

• Produziert ein stabiles Fibringerinnsel an der Verletzungsstelle
• Es gibt zwei Gerinnungswege: intrinsisch und extrinsisch
• Die beiden Pfade konvergieren zu einem gemeinsamen Pfad; das Endergebnis ist die Bildung eines Fibringerinnsels.
• Die Faktoren Ⅷ und Ⅸ sind Komponenten des intrinsischen Weges.
• Faktor ⅩⅠ ist eine Komponente des gemeinsamen Weges.
• Faktorendefizite führen zu einer Dysfunktion der Hämostase:
  • Reduzierte Aktivierung von Prothrombin zu Thrombin → reduzierte Thrombinspiegel
  • Verminderte Bildung von Fibringerinnseln → verzögerte Hämostase
• Der Schweregrad der Erkrankung ist proportional zum Schweregrad des Mangels:
  • Mild: > 5 % des Normalwertes
  • Moderat: 1 – 5 % der normalen Werte
  • Schwer: < 1 % des Normalwertes

Klinik

Symptome

Die Symptome richten sich hauptsächlich nach der Schwere des Faktormangels.

Leichter bis mittelschwerer Mangel:

• Blutungen nach Trauma oder Operation
• Durchschnittsalter bei Beginn > 10 Monate, wenn das Kind zu krabbeln oder zu laufen beginnt
• Blutung in keinem Verhältnis zur erwarteten Gewebereaktion angesichts des Ausmaßes des Traumas
• Hämarthrose (Blutung in die Gelenke):
  • Ein Gelenkerguss kann zu Schmerzen und Bewegungsumfang führen.
  • Wiederholte Ergüsse können zu einer frühen Gelenkzerstörung führen.
• Hämatom (Blutung in den Muskel):
  • Mit oder ohne übermäßige Blutergüsse
  • Kann zum Kompartmentsyndrom Kompartmentsyndrom Kompartmentsyndrom führen

Schwerer Mangel:

• Symptombeginnn in der frühen Kindheit:
  • Bei der Geburt: intrakranielle Blutung oder Cephalohämatom durch Schädeldeformation aufgrund eines normalen vaginalen Geburtstraumas
  • 1–10 Tage: verlängerte Blutung nach Beschneidung
  • 1–4 Wochen: Blutung aus Nabelstumpf
• Kann in jedem Alter mit spontanen Blutungen auftreten
• Nasenbluten und Zahnfleischbluten nach dem Zähneputzen
• ZNS (intrakranielle Blutung):
  • Kann mit verändertem Geisteszustand, Lethargie, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter auftreten
  • Gewährleistet sofortige ärztliche Hilfe
• GI (Blutung in den GI-Trakt):
  • Kann mit Hämatemesis, blutigem Stuhlgang bei starker Blutung auftreten
  • Kann mit Symptomen/Anzeichen von Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, schwarzem Stuhl bei okkulten Blutungen auftreten
• Urogenitaltrakt (Blutung in die Harnwege):
  • Kann mit Hämaturie auftreten, wenn schwere Blutungen
  • Kann bei okkulten Blutungen mit Symptomen/Anzeichen einer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen einhergehen

Langzeitkomplikationen

• Hämophile Arthropathie:
  • Blutbestandteile wirken schädlich auf die Gelenkinnenhaut.
  • Verursacht fortschreitende Gelenkzerstörung, Verlust der Bewegungsfreiheit
• Infektionen im Zusammenhang mit der Transfusion von Blutprodukten:
  • Selten mit entsprechenden Vorsorgemaßnahmen, die 1985 eingeführt wurden
  • Viele überlebende Erwachsene, die zuvor Transfusionen erhalten haben, sind mit durch Blut übertragbaren Krankheitserregern infiziert
• Entwicklung von Faktor-VIII-Autoantikörpern (Faktor-VIII-Inhibitoren) nach wiederholten Transfusionen:
  • Patient*innen entwickeln eine „Allergie“ gegen potenziell lebensrettende Behandlung → erhöhte Anfälligkeit für schwere Blutungskomplikationen
  • Kann indirekt zu verzögertem Wachstum, verzögerter sexueller Entwicklung führen

Diagnostik

Die Diagnose einer Hämophilie wird aufgrund des klinischen Verdachts (meist aufgrund eines Blutungsereignisses) mit anschließendem Nachweis fehlender Faktorspiegel (< 40 %) gestellt.

Anamnese

• Positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter (2/3 d. F.)
• Negative Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter ist kein Ausschluss der Diagnose
• Blutergüsse, spontane Blutungen oder Blutungen, die nicht im Verhältnis zu einem bestimmten Trauma stehen
• Hämarthrose, Hämaturie, Hämatemesis

Körperliche Untersuchung

• Ekchymosen
• Hämarthrosen
• Hämatome

Laborbewertung

• Kleines Blutbild:
  • Normaler bis erniedrigter Hämoglobin-/Hämatokritwert je nach okkulter oder starker Blutung
  • Normale Thrombozytenzahl
• Gerinnungsdiagnostik Gerinnungsdiagnostik Gerinnungsdiagnostik:
  • Normale Blutungszeit
  • Normaler PT-Wert
  • Verlängerte aPTT bei normalem Quick-Wert
  • Niedrige Serumspiegel von Faktor VIII, IX oder XI (< 40 % des Normwertes)
  • Ausschluss eines von-Willebrand-Syndroms, wenn Faktor-VIII erniedrigt
• Gentest:
  • Gentests sind nicht erforderlich, um Hämophilie zu diagnostizieren.
  • Im Rahmen der Familienplanung/genetischen Beratung grundsätzlich weiblichen Verwandten ersten Grades vorbehalten
• Bildgebende Verfahren
  • Computertomografie
    • Kopf: Untersuchung auf intrakranielle Blutungen
    • Abdomen: Untersuchung auf retroperitoneale Blutung/Hämatom
  • Sonografie
    • Abdomen: Untersuchung auf retroperitoneale Blutungen/Hämome
    • Gelenke: Beurteilung auf Gelenkschwellung/Hämarthrose

Therapie

Allgemeine Überlegungen

• Behandlung in Hämophilie-Zentren
• Ausstellen eines Patient*innenausweises
  
• Genetische Beratung
• Sorgfältige chirurgische und/oder geburtshilfliche Planung
• Vermeidung von Kontaktsportarten
• Vermeidung von Medikamenten, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen ( Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika, NSAR)
• Keine i.m.-Injektionen
• Schmerztherapie Schmerztherapie Schmerztherapie in ausgewählten Fällen

Prophylaktische Mangelkorrektur für Patient*innen mit schwerem Mangel

• Regelmäßige Infusionen eines Mangelfaktors, um die Spiegel über dem kritischen Bereich zu halten:
  • 2–3 Transfusionen/Woche (obwohl länger wirksame Formulierungen erhältlich sind)
  • Ziel ist es, die Werte bei > 1% zu halten.
  • Rekombinantes Faktor VIII-Konzentrat gegen Hämophilie A
  • Rekombinantes Faktor-IX-Konzentrat gegen Hämophilie B
  • Faktor-XI-Konzentrat oder gefrorenes Frischplasma (FFP) bei Hämophilie C
• Desmopressin bei leichter Hämophilie A: Desmopressin erhöht die endotheliale Freisetzung von Faktor VIII, aber nicht von Faktor IX und VWF.
• Antifibrinolytika: Epsilon-Aminocapronsäure oder Tranexamsäure zur Kontrolle lokaler Blutungen (Blutungen im Zahnfleisch oder Magen-Darm-Trakt und während oraler Operationen)
• Von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassener monoklonaler Antikörper Emicizumab zur Blutungsprophylaxe bei Hämophilie A:
  • Nicht mit der Entwicklung von Faktor-VIII-Hemmern verbunden
  • Begrenzte Abdeckung durch Drittzahler, Kosten und eingeschränkte Verfügbarkeit schränken die Nutzung ein.

Akute Blutungsepisoden

• Sofortige Transfusion des Mangelfaktors:
  • Rekombinantes Faktor VIII-Konzentrat gegen Hämophilie A
  • Rekombinantes Faktor-IX-Konzentrat gegen Hämophilie B
  • Faktor-XI-Konzentrat oder FFP für Hämophilie C
• Kotransfusion mit Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten bei hämodynamischer Instabilität
• Desmopressin (DDAVP) Gabe: bei leichter und Sub-Hämophilie A; maximal 3–5 Applikationen im 12h Intervall, danach sind gespeicherte Faktoren erschöpft

Chirurgische Therapie/Intervention

Eine Hämophilie kann chirurgisch nicht geheilt werden. Eine Operation kann dennoch in einigen Fällen notwendig sein, wenn es durch Blutungen zu Spannungen in Körperhöhlen oder Muskelkompartimenten kommt.

• Intrakranielle Blutung
• Kompartmentsyndrom Kompartmentsyndrom Kompartmentsyndrom
• Hämatom-Debridement/Debulking/Evakuierung
• Arthrozentese, Gelenkersatz

Prognose

• Schwere Hämophilie führt zu einer begrenzten Lebenserwartung.
• Verfügbarkeit von Faktorkonzentraten → dramatische Verbesserung der Lebenserwartung und Lebensqualität
• Die Lebenserwartung von Hämophiliepatienten, die nach 1985 geboren wurden, beträgt etwa 65 Jahre.
• Die häufigste Todesursache ist Leberversagen.
• Komplikationen einer HIV- und Hepatitis-C-Infektion sind nach wie vor die häufigste Todesursache bei Patient*innen, die vor 1985 geboren wurden.

Differentialdiagnosen

• Leberversagen: Die Leber Leber Leber ist der Ort für die Synthese von Gerinnungsfaktoren; daher würde eine dysfunktionale Leber Leber Leber zu einem Mangel an Gerinnungsfaktoren führen. Ein Versagen würde im Rahmen einer Lebererkrankung klinisch diagnostiziert werden, wobei die Art der Blutungsdiathese durch Laboruntersuchungen bestätigt wird. Die Behandlung zielt darauf ab, Blutungen zu kontrollieren, mangelhafte Gerinnungsfaktoren zu ersetzen und die zugrunde liegende Ursache der Lebererkrankung anzugehen.
• Vitamin-K-Mangel Vitamin-K-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen: Vitamin K Vitamin K Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen wird für die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X benötigt; daher würde ein Mangel zur Inaktivierung dieser Faktoren führen und zu Blutungskomplikationen führen. Die Diagnose wird durch Laboruntersuchungen gestellt, die einen niedrigen Vitamin-K-Spiegel und einen nachgeschalteten Mangel an assoziierten Gerinnungsfaktoren zeigen. Die Behandlung zielt darauf ab, Blutungen zu kontrollieren und einen Vitamin-K-Mangel Vitamin-K-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen und/oder einen Mangel an Gerinnungsfaktoren zu korrigieren.
• Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC): Die disseminierte intravaskuläre Gerinnung, ein Ungleichgewicht zwischen nativen prothrombotischen und antithrombotischen Faktoren, ist eine Komplikation vieler Erkrankungen. Ein auslösendes Ereignis verursacht eine ausgedehnte Thrombose (Erschöpfung der verfügbaren Gerinnungsfaktorreserven), gefolgt von unkontrollierten Blutungen. Es hat eine hohe Morbidität und Mortalität und erfordert daher eine Intensivpflege. Die Behandlung zielt auf die Kontrolle der Blutung, die Wiederbelebung zur Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität und die Behandlung des auslösenden Ereignisses ab.
• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP): eine angeborene oder erworbene Erkrankung aufgrund eines Mangels der Metalloproteinase, die für den Abbau von VWF verantwortlich ist: Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura fällt in die Differenzialdiagnose mit idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) und DIC, die alle mit Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie. Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura ist akuter als die Hämophilie und erfordert eine dringende Plasmapherese.
• Purpura Henoch-Schönlein: eine autoimmune Vaskulitis kleiner Gefäße: Purpura Henoch-Schönlein präsentiert sich typischerweise als eine Tetrade aus Bauchschmerzen, Arthralgien, purpurischem Ausschlag und Hämaturie. Die Störung wird klinisch diagnostiziert und symptomatisch behandelt.
• Von-Willebrand-Krankheit: eine erbliche autosomale Blutungsstörung, die in jedem Alter mit leichten bis mittelschweren Blutungen auftreten kann: Die Diagnose wird durch den Nachweis eines VWF-Mangels durch Laboranalysen gestellt. Die Behandlung erfolgt durch Blutstillung und Verabreichung von Desmopressin.