Haarzellleukämie

Überblick

Definition

Die Haarzellleukämie (HCL) ist ein seltenes, niedrigmalignes Non-Hodgin Lymphom vom B-Zell Typ , das durch die Ansammlung von kleinen reifen B-Lymphozyten mit mikroskopisch sichtbaren, haarähnlichen Ausläufern gekennzeichnet ist.

Epidemiologie

• Inzidenz: 0,3/100.000/Jahr
• Medianes Alter bei Diagnose: ca. 52 Jahre
• Geschlecht: männlich > weiblich (4:1)
• Häufiger in europäischer Bevölkerung (Inzidenz ist 3x höher als bei Afroamerikaner*innen)
• Selten bei Menschen afrikanischer und japanischer Abstammung
• Familienmitglieder ersten Grades haben ein 8-mal höheres Risiko als die Allgemeinbevölkerung.

Ätiologie

• Die genaue Ätiologie ist unbekannt.
• Am wahrscheinlichsten ist das Vorliegen einer Mutation im BRAF-Gen als Ursache der Erkrankung.
• Umweltexpositionen als mögliche Ursachen:
  • Ionisierende Strahlung
  • Phosphororganische Pestizide
  • Agrarchemikalien
  • Holzstaub
  • Z. n. infektiöser Mononukleose
• Positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter: aufgrund des gemeinsamen HLA-Haplotyps

Pathophysiologie

Die zugrunde liegende Pathologie bei HCL ist, dass das Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese zu viele B-Lymphozyten produziert, die die anderen Blutzellen verdrängen. Diese pathologischen B-Zellen B-Zellen B-Zellen sind in ihrer Funktion eingeschränkt und können den Körper somit nicht vor infektiösen Pathogenen schützen, wie es B-Zellen B-Zellen B-Zellen physiologisch können.

Pathophysiologie

• B-Zell-Lymphozyten mit haarähnlichen Ausläufern (Haarzellen) unterliegen einer klonalen Proliferation.
• Haarzellen akkumulieren in:
  • Peripherem Blut
  • Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese
  • Milz Milz Milz
  • Leber Leber Leber (seltener)
  • Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem (gelegentlich)
• Infiltration des retikuloendothelialen Systems:
  • Beeinträchtigt die Knochenmarkfunktion
  • Führt zu Knochenmarkversagen und/oder Panzytopenie
• Infiltriert Leber Leber Leber und Milz Milz Milz: führt zu Organomegalie
• Infektionen durch krankheits- und behandlungsbedingte Immunsuppression:
  • Haupttodesursache
  • Ursachen können Bakterien, Viren, Pilze oder nichttuberkulöse Mykobakterien sein.

Pathogenese

Die Pathogenese ist nicht gänzlich geklärt. Die meisten Fälle scheinen von spät aktivierten Gedächtnis-B-Zellen auszugehen, die eine aktivierende BRAF -V600E-Genmutation aufweisen.

• BRAF V600E aktivierende Mutation (grundlegende Ursache der biologischen Merkmale von HCL):
  • Führt zu einer konstitutiven Aktivierung des RAF-MEK-ERK -Signalwegs → führt zur Hemmung der Apoptose/verbessertem Zellüberleben
  • Wirkt als molekularer Trigger und Marker
  • In fast 100 % der Fälle vorhanden
• Haarzellen haben folgende Eigenschaften:
  • Expression von Pan-B-Zell-Oberflächenantigenen: CD19, CD20 und CD22
  • Keine Expression der Marker CD10 und CD21 für unreife B-Zellen B-Zellen B-Zellen
  • Expression von Oberflächenantigenen, die auf B-Zellen B-Zellen B-Zellen nicht üblich sind, wie zum Beispiel:
    • ≥1 Ig-Schwerketten und monotypische Leichtketten
    • CD11c (typischerweise auf Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems und Neutrophilen)
    • CD25 (typischerweise auf aktivierten T-Zellen T-Zellen T-Zellen)
    • CD103 (typischerweise auf intraepithelialen T-Zellen T-Zellen T-Zellen)
• Andere Mutationen, die bei der molekularen Pathogenese eine Rolle spielen können:
  • Überexpression von Cyclin D1 Protein (ein wichtiger Zellzyklusregulator)
  • Mutationen in CDKN1B/p27 (einem Zellzyklus-Inhibitor)
  • Mutationen in KLF2 (ein Transkriptionsfaktor)
• Assoziiert mit anderen systemischen immunologischen Erkrankungen:
  • Sklerodermie Sklerodermie Sklerodermie
  • Polymyositis Polymyositis Polymyositis
  • Polyarteriitis nodosa
  • Makulopapulöse Erytheme
  • Pyoderma gangraenosum

Klinik

Symptome im Zusammenhang mit Zytopenien

• Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (am häufigsten auftretende Symptome):
  • Körperliche Schwäche
  • Müdigkeit
• Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie → Blutungsneigung (⅓ der Patient*innen):
  • Ekchymose
  • Nasenbluten
  • Zahnfleischbluten
  • Menorrhagie
• Neutropenie Neutropenie Neutropenie (⅓ der Patient*innen):
  • Fieber Fieber Fieber (im Rahmen von Infekten)
  • Infektneigung

Symptome im Zusammenhang mit einer Infiltration von Milz Milz Milz und Leber Leber Leber

• Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie, die abdominelle Beschwerden verursacht (klassisches Merkmal der HCL, beobachtet bei 80–90 % der Patient*innen):
  • Milz Milz Milz kann massiv vergrößert sein: Milzrand ragt bei 25 % der Patient*innen > 8 cm über den linken Rippenrand hinaus.
  • Häufigkeit und Schweregrad der Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie könnten zurückgehen, da die Patient*innen i. d. R. früher diagnostiziert werden.
  • Gefahr der spontanen Milzruptur Milzruptur Milzruptur → medizinischer Notfall
• Hepatomegalie und Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie sind keine Hauptmerkmale von HCL:
  • Hepatomegalie liegt bei 20 % der HCL-Patient*innen vor.
  • Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie bei 10 % der HCL-Patient*innen

Asymptomatisch

• Zufallsbefund bei der Abklärung ohne Ursache
• ¼ der Patient*innen

Diagnostik

Die Diagnose basiert auf der Identifizierung von Haarzellen in einem peripheren Blutausstrich, Immunhistochemie und/oder Durchflusszytometrie und möglicherweise einer Knochenmarkbiopsie.

• Labor:
  • Pan-/Bi-/Monozytopenie
  • Haarzellen in peripherem Blutausstrich
• Immunophänotypisierung von peripherem Blut oder Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese:
  • CD11c
  • CD20
  • CD25
  • CD103
  • CD123
  • Leichtkettenrestriktion
• Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese:
  • Punctio sicca: Knochenmarksbiopsie mit Immunhistochemie notwendig
• Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik:
  • BRAF V600E Mutationsnachweis
• Bildgebende Verfahren:
  • CT-Staging
  • Sonographie ( Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie)

Biopsie

• Punctio sicca aufgrund von HCL-induzierter Knochenmarkfibrose
• Immunhistochemie (IHC) Färbung:
  • Beste Methode zur Bestimmung der Diagnose und des Ausmaßes
  • Zur Unterscheidung der klassischen HCL von anderen peripheren kleinzelligen B-Zell-Neoplasien
  • Untersuchung auf die somatische Mutation BRAF V600E: hochsensitiv, aber nicht spezifisch für HCL (auch bei anderen Entitäten nachgewiesen)
  • Ermöglicht die Beurteilung typischer HCL-Antigene: CD20, Annexin A1, CD72
  • Tartratresistente saure Phosphatasereaktion (TRAP)

Therapie

Ziele

• Symptomverbesserung
• Zytopenie umkehren
• Verlängerung der Überlebenszeit auf eine nahezu normale Lebensdauer (obwohl die Krankheit nicht heilbar ist)

Asymptomatische Patient*innen: Beobachtung

Asymptomatische Patient*innen sollten zunächst eher beobachtet als behandelt werden.

• Zustand kann über Monate oder Jahre andauern
• Etwa 10 % der Patient*innen benötigen nie eine Therapie.
• Kein klarer Vorteil einer frühzeitigen Behandlung (Risiko der Therapie kann größer sein als Nutzen)
• Patient*innen können ungefähr alle 3 Monate mit Anamnese, Untersuchungen und Differenzialblutbild beobachtet werden.

Symptomatische Patient*innen: Behandlung

Die Behandlung ist in den folgenden klinischen Situationen angezeigt:

• Signifikante Zytopenien:
  • Neutrophilenzahl: < 1000/µL
  • Hämoglobin: < 11 g/dl
  • Thrombozytenzahl: < 1000G/I
• Weniger schwere Zytopenien mit folgenden Symptomen:
  • Wiederholte Infekte
  • Klinisch relevante Blutung
  • Progressive Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose
• Symptomatische Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie (häufig)
• Symptomatische Adenopathie (gelegentlich)
• Konstitutionelle Symptome: Fieber Fieber Fieber und/oder Nachtschweiß (Anzeichen einer Infektion), Gewichtsverlust

Medikamentöse Therapieoptionen

• 1. Wahl: Purinanaloga (Cladribin, Pentostatin)
  • I.v. oder s.c.
  • Nach 1-2 Kursen in etwa 85 % Dauerremission
  • Langanhaltende T-Zell-Suppression kann zu infektiösen Komplikationen führen
• Bei Rezidiv: erneute Therapie mit Purinanaloga
  • Kombination mit anti-CD20-Antikörper möglich
• Interferon alfa:
  • Ca 70 % gutes Therapieansprechen
  • Langjährige Therapie notwendig
  • Komplette Remission selten
  • Therapieoption auch bei Schwangeren
  • erhebliches Nebenwirkungsprofil
• Targeted therapies
  • Z. B. Vemurafenib Vemurafenib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien bei positiver Testung auf BRAF V600E-Mutation
• Splenektomie
  • Kann das Blutbild vorübergehend verbessern
  • Nur im Falle massiver Splenektomie oder Versagen anderer Therapieoptionen
• Andere Therapien:
  • Antibiotika zur Behandlung von Infektionen
  • Impfstoffe zur Vorbeugung von Infektionen
  • Transfusionen zur Behandlung schwerer/symptomatischer Zytopenien (Verwendung bestrahlter Blutprodukte!)

Prognose

• Nach Beginn der Erstlinientherapie kommt es bei 85 % der Patient*innen zu einer Dauerregremission.
• 8-Jahres-Überlebensrate: ca. 70 %
• Häufigste Todesursache sind krankheitsbedigte Infekte

Differentialdiagnosen

• Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose: myeloproliferative Neoplasie aufgrund von Mutationen in den hämatopoetischen Stammzellen, die durch eine chronische Myeloproliferation mit fibroblastischer Ablagerung gekennzeichnet ist, die zu einer Knochenmarksfibrose führt. Die Symptome hängen hauptsächlich mit Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und extramedullärer Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese zusammen und umfassen schwere Müdigkeit, Gewichtsverlust und Hepatosplenomegalie. Die Laboruntersuchungen zeigen eine Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (und andere Zytopenien) und eine Knochenmarkbiopsie zeigt eine ausgedehnte Fibrose. Die Behandlung erfolgt mit hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT) und symptomorientierten Interventionen.
• CLL: reife B-Zell-Neoplasie, gekennzeichnet durch eine fortschreitende Akkumulation funktionell inkompetenter monoklonaler B-Lymphozyten. Die meisten Fälle von CLL sind asymptomatisch, mit Untersuchungsbefunden einer schmerzlosen Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie. CLL kann von HCL aufgrund von Unterschieden im peripheren Blutausstrich, Knochenmarkbiopsie und dem Immunphänotyp zirkulierender Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten bei der Durchflusszytometrie unterschieden werden. Die Behandlung erfolgt durch Beobachtung bei asymptomatischen Patient*innen und Chemotherapie in späteren Stadien.
• Aplastische Anämie Aplastische Anämie Aplastische Anämie: seltene, lebensbedrohliche Erkrankung, gekennzeichnet durch eine Panzytopenie und Hypozellularität des Knochenmarks, in Abwesenheit jeglicher abnormaler Zellen, die eine Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) widerspiegeln. Die aplastische Anämie Aplastische Anämie Aplastische Anämie kann erworben oder vererbt werden. Es sind mehrere Ursachen bekannt, darunter Autoimmunschäden an Hämatopoetischen Stammzellen, Medikamente, Chemikalien, Ganzkörperbestrahlung, Virusinfektionen, Immunerkrankungen, Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung, Fanconi-Anämie und Down-Syndrom Down-Syndrom Down-Syndrom (Trisomie 21).
• Mantelzell-Lymphom: aggressive, seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) mit Beteiligung von reifen B-Zellen B-Zellen B-Zellen. Das Mantelzell-Lymphom wird durch eine Überexpression von Cyclin D2 verursacht und tritt tendenziell bei älteren Männern auf. Die Patient*innen neigen dazu, sich mit einer fortgeschrittenen Erkrankung zu präsentieren und können Symptome wie Fieber Fieber Fieber, Nachtschweiß und unbeabsichtigten Gewichtsverlust (B-Symptomatik) haben. Die Diagnose erfolgt durch Gewebebiopsie und Immunhistochemie. Die Behandlung kann Chemotherapie, Immuntherapie und möglicherweise eine hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation umfassen.