Friedreich-Ataxie

Überblick

Definition

• Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien: abnorme, unkoordinierte Bewegungen
• Hereditäre Ataxien: heterogene Gruppe von Erbkrankheiten mit Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien als Kardinalsymptom, im Allgemeinen als Folge einer Verletzung oder Funktionsstörung des Cerebellums
• Friedreich-Ataxie: autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch spinocerebelläre Degeneration gekennzeichnet ist

Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik und Pathophysiologie

• Trinukleotid-Repeat-Expansion des Basentripletts Guanin-Adenin-Adenin (GAA) aufgrund einer Mutation im Gen FXN (Frataxin) auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 9
  • Normalerweise: 7-34-malige Wiederholung der GAA-Sequenz innerhalb des FXN-Gens
  • Bei FA: 70-1.300-malige Wiederholung.
• Infolgedessen: Gen-Silencing und Reduktion der Produktion des Proteins Frataxin auf 5-35 % des Normalwerts
  • Frataxin: mitochondriales Protein und wichtiger Bestandteil der Adenosintriphosphat (ATP)-Produktion
  • Entstehung von Zellschäden Zellschäden Zellschäden und Zelltod aufgrund des Frataxinmangels
  • Am häufigsten durch Frataxinmangel geschädigte Zellen: Neuronen Neuronen Nervensystem: Histologie, Kardiomyozyten und Betazellen der Bauchspeicheldrüse.
  • Dying-back-Degeneration: Absterben der Neurone von distal nach proximal
  • Am häufigsten betroffene Regionen: periphere Nerven, Funiculus posterior (Hinterstrang), Tractus corticospinalis (Pyramidenbahn) und Tractus spinocerebellaris anterior und posterior

Epidemiologie

• Häufigste autosomal-rezessiv vererbte Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien (50 % der Fälle)
• Prävalenz weltweit: 1 zu 50.000
• Süd/Nord-Gefälle in Europa
• In Deutschland etwa 1.500 FA-Fälle
• 80 % Manifestation zwischen dem 5. – 25. Lebensjahr, 20 % später

Klinik

Neurologische Symptome

• Gang- und Standataxie (obligat):
  • I.d.R. erstes Symptom
  • Untere Extremität betroffen
  • Zunehmende Verschlechterung, nachdem Betroffene das Laufen erlernt haben
  • Kombination von 2 Gangarten:
    • Cerebellum: breitbasiges Standbild mit ständigem Schwanken zum Erhalt des Gleichgewichts
    • Sensorische Defizite: Verschlimmerung des breitbasigen Gangs, Steppergang
• Weitere Symptome:
  • Sich ausbreitende Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien auf Rumpf und obere Extremitäten
  • Motorische Schwäche mit atrophischen Paresen der Beine und später der Arme
  • Tremor in Gesichts- und Armmuskulatur
  • Verlust des Lage- und Vibrationssinns (Pallhypästhesie)
  • Möglicher Verlust des Empfindens von leichten Berührungen, Schmerzen und Temperaturen
  • Positive Pyramidenbahn-Zeichen (> 70 % positives Babinski-Zeichen)
  • Rollstuhlabhängigkeit innerhalb der ersten oder zweiten Lebensdekade
  • Dysarthrie
  • Dysphagie Dysphagie Dysphagie
  • Störungen der Okulomotorik (Minderung des vestibulookulären Reflexes, Fixationsinstabilität)
  • Seh- und Hörverlust (ca. 10-20 %)

Nicht-neurologische Symptome

• Kyphoskoliose (bis zu 80 %)
• Pes cavus (Hohlfuß, Friedreich-Fuß) und/oder Pes equinovarus (Klumpfuß)
• Hypertrophe Kardiomyopathie Hypertrophe Kardiomyopathie Hypertrophe Kardiomyopathie (ca. 60 %): Anzeichen einer ventrikulären Hypertrophie, wie z.B. systolische Auswurfgeräusche, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen
• Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus (ca. 10-30 %)
• Leichte kognitive Defizite (selten)

Diagnostik

Allgemeines

• Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
• Neurologische Untersuchung (Leitsymptom: progrediente Gang- und Standataxie)
• Elektroneurografie (ENG): Verringerung der Nervenleitgeschwindigkeit

Molekulargenetik

• Bestätigung der Diagnose
• Bestimmung der Anzahl an Trinukleotidrepeats
• Indikationen:
  • Pränataldiagnostik Pränataldiagnostik Pränataldiagnostik und antepartales Monitoring für Eltern mit einem betroffenen Kind
  • Alle Betroffenen mit Verdacht auf die Erkrankung

Bildgebende Verfahren

• Magnetresonanztomografie ( MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)) als Bildgebung der Wahl:
  • Atrophie des zervikalen Rückenmarks mit minimalen Anzeichen einer cerebellären Atrophie
  • Cerebelläre Atrophie: Spätbefund

Diagnostik von Begleiterkrankungen

• Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus: Serumglucose-Spiegelbestimmung
• Hypertrophe Kardiomyopathie Hypertrophe Kardiomyopathie Hypertrophe Kardiomyopathie:
  • Elektrokardiogramm Elektrokardiogramm Normales Elektrokardiogramm (EKG) ( EKG EKG Normales Elektrokardiogramm (EKG)) und Echokardiogramm

Therapie

• Keine spezifische Therapie
• Multidisziplinäre Intervention (z. B. Neurologie, Physiotherapie, Kardiologie, Orthopädie, Endokrinologie)
• Bestmöglicher Erhalt der Lebensqualität durch frühzeitigen Beginn mit Ergo- und Physiotherapie
• Prognose:
  • Lebenserwartung von ca. 35-40 Jahren, Tendenz aufgrund besserer Therapie steigend
  • Höhere Anzahl von GAA-Repeats → früherer Krankheitsausbruch und erhöhtes Risiko für Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich und Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus
  • Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich als häufigste Todesursache
  • Bessere Prognose bei Frauen

Differentialdiagnosen

• Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom, AT): Das Syndrom beschreibt eine degenerative Kleinhirnataxie mit fazialen und konjunktivalen Gefäßfehlbildungen ( Teleangiektasien Teleangiektasien Ataxie-Teleangiektasien) und Café-au-lait-Flecken. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Die Betroffenen haben einen ungewöhnlich schmalen Gang, anders als bei der FA, bei der der Gang breit ist. Bei Betroffenen mit AT kommt es häufiger zu Malignomen (besonders Leukämien und Lymphome). Es gibt keine kurativen Maßnahmen und die Prognose ist schlecht. Die mittlere Lebenserwartung beträgt 25 Jahre.
• Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT): Dies ist eine genetisch bedingte Erkrankung des peripheren Nervensystems. Zu den häufigsten klinischen Symptomen zählen die progressive periphere Neuropathie, distale Muskelschwäche und Muskelschwund. Genetische Tests und Elektromyografie sind wichtige diagnostische Mittel zur Identifizierung dieser Krankheit. Die Therapie ist supportiv. Die meisten Betroffenen sind zwar an den Rollstuhl gebunden, können sich aber dennoch fortbewegen. Die Lebenserwartung ist nicht verkürzt.
• Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien mit Vitamin-E-Mangel Vitamin-E-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen (Englisches Akronym: AVED): Diese Erkrankung tritt häufig bei Betroffenen auf, die unter einem Vitamin E-Mangel leiden. Es gibt jedoch auch eine genetische Form, die durch Mutationen im Gen für das Alpha-Tocopherol-Transferprotein (TTPA) verursacht wird. Diese Mutation wird, wie die FA, autosomal-rezessiv vererbt. Ähnlich wie bei der FA kann es zu einer Neuropathie und einem Verlust des normalen Gangbildes kommen. Darüber hinaus weist die Erkrankung Hautmanifestationen wie z.B. Retinitis pigmentosa auf. Die Therapie mit hohen Dosen von Vitamin E Vitamin E Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen ist bei diesem Krankheitsbild heilend.