Fragiles-X-Syndrom: Klinik und Genetik

Fragiles-X-Syndrom

Das Fragile X-Syndrom (FXS), auch bekannt als Martin-Bell-Syndrom, ist eine genetische Erkrankung mit X-chromosomalem Erbgang. Sowohl Jungen als auch Mädchen können davon betroffen sein, der Schweregrad ist bei Jungen allerdings wesentlich höher. Zu den charakteristischen Merkmalen gehören ein langes Gesicht, eine markante Stirn und ein ausgeprägtes Kinn, große Ohren, Plattfüße und bei Jungen große Hoden Hoden Hoden nach der Pubertät Pubertät Pubertät. Das Fragile-X-Syndrom ist die häufigste vererbte Ursache einer geistigen Behinderung und steht mit Autismus in Verbindung. Eine genetische Untersuchung bestätigt die Diagnose. Die Therapie zielt darauf ab, die mit der Erkrankung verbundene Symptomatik zu lindern.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Epidemiologie und Genetik

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Epidemiologie und Genetik

Epidemiologie

Häufigste vererbte Ursache einer geistigen Behinderung
Zweithäufigste genetische Ursache einer geistigen Behinderung (nach dem Down-Syndrom Down-Syndrom Down-Syndrom (Trisomie 21))
Inzidenz des klassischen Fragilen X-Syndroms:
- 1 von 3.600-4.000 Lebendgeburten bei Jungen
- 1 von 4.000-6.000 Lebendgeburten bei Mädchen

Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik

Das Fragile-X-Syndrom (FXS) entsteht durch eine Loss-of-Function-Mutation im FMR1-Gen (Englisches Akronym: fragile X mental retardation 1) auf dem X-Chromosom. FMR1 kodiert für das Fragile-X-Mental-Retardation-Protein (FMRP), das für die Entwicklung des Gehirns und der Keimdrüsen Keimdrüsen Endokrines System: Überblick ( Hoden Hoden Hoden und Eierstöcke) von Bedeutung ist.

Mehr als 99 % der Fälle sind auf eine instabile Trinukleotid-Repeat-Expansion des Basentripletts CGG in der Promotorregion des FMR1-Gens zurückzuführen:

Der charakteristische Phänotyp des Fragilen-X-Syndroms (Vollmutation) tritt bei > 200 Wiederholungen auf → Methylierung des DNA-Abschnitts → Silencing des FMR1-Gens → Mangel/Verlust von FMRP
50-200 Wiederholungen gelten als Prämutation (normal < 40 Wiederholungen) → funktionsfähiges FMR1-Gen mit leicht veränderter Synthese des FMR-Proteins
- Führt zu weniger schwerwiegenden klinischen Manifestationen
- Das Allel Allel Grundbegriffe der Genetik ist jedoch instabil. In folgenden Generationen kann sich daraus eine vollständige Mutation entwickeln.
Die Anzahl der Triplett-Wiederholungen korreliert mit dem Schweregrad der klinischen Manifestationen. (↑Expansion → höherer Schweregrad der Erkrankung)

Diagramm zur Pathophysiologie des Fragilen X-Syndroms — Pathophysiologie des Fragilen-X-Syndroms
FXTAS: Fragiles-X-assoziiertes Tremor/Ataxie-Syndrom
Bild von Lecturio.

Das Vererbungsmuster ist X-chromosomal dominant:

Jungen* sind stärker betroffen als Mädchen*, da Jungen* nur ein X-Chromosom haben.
Mädchen* können auch nur auf einem Allel Allel Grundbegriffe der Genetik bzw. X-Chromosom > 200 Wiederholungen aufweisen.
In weiblichen Zellen ist ein X-Chromosom stets inaktiviert. Möglicherweise werden dadurch die Auswirkungen der Mutation verringert.

Fragile X Syndrome Inheritance pattern — Vererbungsmuster des Fragilen X-Syndroms:
Die Mutter hat ein mutiertes X-Chromosomenpaar, der Vater hat ein nicht betroffenes X- und Y-Chromosom. Wenn die Frau mit der fragilen X-Mutation auf beiden X-Chromosomen Kinder bekommt, hat jedes Kind eine 100 %ige Chance, die Krankheit zu erben. Frauen sind aufgrund der Inaktivierung des X-Chromosoms weniger stark vom fragilen X-Syndrom betroffen als Männer.
Bild von Lecturio

Klinik

Mädchen* und Betroffene mit Prämutationen weisen eine variable und oft weniger schwere klinische Symptomatik auf. Im Folgenden sind die klinischen Merkmale des klassischen FXS (Vollmutation) aufgeführt.

Klinischer Phänotyp bei Jungen*

Äußeres Erscheinungsbild:
- Große Statur
- Makrozephalie (großer Kopf) mit vergrößertem Gehirnvolumen
- Markante Gesichtszüge: langes Gesicht, markante Stirn, markantes Kinn
- Große Ohren
- Hochgewölbter Gaumen Gaumen Mundhöhle: Gaumen (Palatum)
- Plattfüße
- Makroorchidie (vergrößerte Hoden Hoden Hoden, allerdings mit normaler Funktion) nach Beginn der Pubertät Pubertät Pubertät
- Überstreckbare Gelenke, insbesondere Daumen- und Fingergelenke
- Niedriger Muskeltonus im Säuglingsalter
- Verzögerung der motorischen Entwicklung
Kognition / Intelligenz:
- Verzögerung der geistigen Entwicklung
- Geistige Behinderung: Der IQ verschlechtert sich mit zunehmendem Alter.
- Lernstörung, insbesondere beeinträchtigte mathematische und visuell-räumliche Fähigkeiten
- Verzögerung der Sprachentwicklung
  - Größere Schwierigkeiten beim Erlernen expressiver Sprachfertigkeiten als beim rezeptiven Sprachverständnis
  - Geringe Artikulationsfähigkeit, Sprachwiederholungen
  - Etwa 10 % bleiben nonverbal.
- Verstärkte altersabhängige Abnahme von kognitiver Kontrolle und Erinnerungsvermögen im Vergleich zu nicht Betroffenen
Verhaltensanomalien:
- Symptome ähnlich wie bei der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) ( ADHS ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS))
  - Hyperaktivität
  - Impulsivität
  - Unaufmerksamkeit
  - kurze Aufmerksamkeitsspanne
- Angststörungen
  - Soziale Ängste
  - Panikattacken
  - Handlungen und Zwänge ähneln Zwangsstörungen Zwangsstörungen Zwangsstörungen
- Autismus-Spektrum-Störung Autismus-Spektrum-Störung Autismus-Spektrum-Störung
  - 18–67 % erfüllen die Kriterien für eine Autismus-Spektrum-Störungen.
  - Jungen mit FXS und Autismus haben ausgeprägtere kognitive und verhaltensbezogene Behinderungen als solche, bei denen die FXS isoliert auftritt.
  - Gekennzeichnet durch:
    - Schwierigkeiten bei sozialen Interaktionen, beim Verstehen sozialer Signale und beim Aufbau von Beziehungen zu Gleichaltrigen
    - Vermeidung von Blickkontakt
    - Sich wiederholende motorische Muster (z. B. Händeklatschen, Schaukeln, Zehenspitzengang)
    - Echolalie (Wiederholung von Wörtern und Lauten)
    - Überempfindlichkeit gegenüber Umweltreizen
    - Selbstverletzende Verhaltensweisen (z. B. Schlagen des Kopfes gegen eine Wand, Nägelkauen)

Down syndrome and fragile X syndrome — Junge mit gleichzeitigem Auftreten des Down-Syndroms und der Vollmutation FXS
Bild: “Boy with cooccurrence DS and full mutation FXS” von Emory University, Department of Human Genetics. Lizenz: CC BY 3.0

Full mutation fragile X with Prader-Willi phenotype — Junge mit gleichzeitigem Auftreten des Down-Syndroms und der Vollmutation FXS
Bild: “Boy with cooccurrence DS and full mutation FXS” von Emory University, Department of Human Genetics. Lizenz: CC BY 3.0

Klinischer Phänotyp bei Mädchen

Etwa 50 % der Mädchen* mit Vollmutation haben einen normalen Intellekt, die anderen 50 % leiden unter einer leichten bis mittelschweren geistigen Behinderung.
Etwa 50 % haben ähnliche, aber meist weniger stark ausgeprägte körperliche und verhaltensbezogene Auffälligkeiten wie männliche Betroffene (siehe oben).

Begleiterkrankungen

Sehvermögen: Refraktionsanomalie, Schielen und Amblyopie Amblyopie Strabismus
Neurologisch: 20 % der Betroffenen erleiden Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter.
- Häufigste Formen: einfache oder komplexe fokale Anfälle
- Insbesondere im frühen Kindesalter, Spontanremission mit der Zeit
Herz: Mitralklappenprolaps Mitralklappenprolaps Mitralklappenprolaps, Mitralklappeninsuffizienz

Diagnostik

Pränataldiagnostik Pränataldiagnostik Pränataldiagnostik und antepartales Monitoring

Amniozentese
Chorionzottenbiopsie

Postnatale Diagnostik

Anamnese und klinische Untersuchung
Genetische Untersuchung:
- Anzahl der CGG-Wiederholungen auf dem X-Chromosom: Diagnose kann bei > 200 Wiederholungen auf einem Allel Allel Grundbegriffe der Genetik gestellt werden.
- Durchführung wird für Kinder mit charakteristischen körperlichen oder verhaltensbezogenen Auffälligkeiten empfohlen, die zudem folgende Kriterien aufweisen:
  - Entwicklungsverzögerungen
  - Grenzwertige intellektuelle Fähigkeiten
  - Diagnostizierter idiopathischer Autismus
- Empfohlen für Erwachsene, die folgende Symptome zeigen:
  - unklare geistige Behinderung und typische körperliche Merkmale
  - eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz bei Frauen* vor dem 40. Lebensjahr
  - Patient*innen, die älter als 50 sind, mit progressiver zerebellärer Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien und Intentionstremor

Zusätzliche Tests: Echokardiogramm zur Beurteilung der Herzfunktion und Untersuchung auf Mitralklappenprolaps Mitralklappenprolaps Mitralklappenprolaps

Therapie

Es gibt derzeit keine kurative Therapie für FXS. Die Behandlung orientiert sich an den vorhandenen Symptomen. Die supportive Therapie umfasst Folgendes:

Lerntherapie

Frühzeitiges Eingreifen ist essentiell.
Sonderpädagogik
Logopädie und Sprachtherapie
Berufsausbildung
Vermeidung von Stimuli, die Überempfindlichkeit und spezifische Verhaltensweisen auslösen

Medikamentöse Therapie

Stimulanzien Stimulanzien Stimulanzien bei ADHS ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), erfordert strenge Überwachung
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Englisches Akronym: SSRI) gegen Angstzustände und Stimmungsschwankungen
Antikonvulsiva zur Behandlung von Krampfanfällen und zur Linderung von Stimmungsproblemen
Antidepressiva und Antipsychotika zur Behandlung von selbstverletzendem und aggressivem Verhalten

Zusätzliche Therapie

Korrektur des Schielens
Genetische Beratung

Klinische Relevanz

Differentialdiagnose

Die folgenden Erkrankungen sind Differentialdiagnosen des Fragilen-X-Syndroms:

Prader-Willi-Syndrom Prader-Willi-Syndrom Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom (PWS): eine genetische Erkrankung, die durch den Verlust funktioneller Gene auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 15 verursacht wird. Betroffene weisen ähnliche körperliche, kognitive und verhaltensbezogene Merkmale wie bei FXS auf, zusätzlich tritt jedoch eine Hyperphagie (Überernährung) und Fettleibigkeit auf. Etwa 10 % der Jungen* mit FXS zeigen einen Prader-Willi-Phänotyp. Es treten aber nicht die mit PWS assoziierten genetischen Veränderungen auf. Genetische Untersuchungen helfen bei der Diagnose. Die Behandlung erfolgt symptomatisch.
Klinefelter-Syndrom: eine genetisch bedingte Erkrankung von Jungen, die durch das Vorhandensein eines oder mehrerer zusätzlicher X-Chromosomen gekennzeichnet ist. In den meisten Fällen haben Betroffene den Karyotyp 47,XXY. Das Klinefelter-Syndrom geht mit einem verminderten Testosteronspiegel einher und ist die häufigste Ursache für angeborenen Hypogonadismus Hypogonadismus Hypogonadismus. Betroffene sind typischerweise auffällig groß und haben kleine Hoden Hoden Hoden, eine verminderte Körperbehaarung, leiden unter Gynäkomastie Gynäkomastie Gynäkomastie und Infertilität. Die Behandlung besteht aus einer lebenslangen Testosteronersatztherapie.
Sotos-Syndrom: auch bekannt als zerebraler Gigantismus Gigantismus Akromegalie und Großwuchs. Es handelt sich um eine seltene genetische Erkrankung, die typischerweise durch eine sporadische Genmutation verursacht wird. Betroffene haben ähnliche Gesichtsmerkmale sowie kognitive und verhaltensbezogene Anomalien wie bei FXS. Pathognomisch ist jedoch ein extremes Wachstum in der frühen Kindheit, gefolgt von einem vorzeitigen Schluss der Epiphysenfugen und einem akzeleriertem Knochenalter. Eine genetische Untersuchung bestätigt die Diagnose. Die Behandlung erfolgt symptomatisch.
Autismus-Spektrum-Störung Autismus-Spektrum-Störung Autismus-Spektrum-Störung: eine neurologische Entwicklungsstörung mit Beginn im frühen Kindesalter, die durch mangelnde Kommunikations- und Sozialkompetenz sowie durch sich wiederholende und stereotype Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Die Intelligenz kann sehr unterschiedlich ausgeprägt sein. Sowohl Intelligenzminderung als auch überdurchschnittliche Intelligenz sind möglich. Keine Assoziation mit spezifischen körperliche Merkmalen. Die Diagnostik erfolgt klinisch und basiert auf Anamnese und Verhalten. Mithilfe zusätzlicher Tests können zugrundeliegende Pathologien oder Begleiterkrankungen festgestellt werden. Eine frühzeitige Diagnose und supportive Therapien sind für die weitere Entwicklung bedeutsam. Kann im Zusammenhang mit FXS auftreten.
ADHS ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS): eine psychische Störung, die durch Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit gekennzeichnet ist. Kognitive, verhaltensbezogene und soziale Fähigkeiten sind beeinträchtigt. Keine Assoziation mit spezifischen körperlichen Merkmalen. Die Diagnostik erfolgt klinisch und umfasst umfangreiche medizinische, verhaltensbezogene, emotionale und pädagogische Untersuchungen. Die Behandlung erfolgt durch Stimulanzien Stimulanzien Stimulanzien, Psychotherapie Psychotherapie Psychotherapie sowie verhaltensbezogene und pädagogische Interventionen. Kann im Zusammenhang mit FXS auftreten.

Begleiterkrankungen

Die folgenden Erkrankungen treten insbesondere bei Betroffenen mit FXS-Prämutationen auf.

Vorzeitige Ovarialinsuffizienz: hypogonadotroper Hypogonadismus Hypogonadismus Hypogonadismus bei Frauen* vor dem 40. Lebensjahr. Assoziiert mit Zyklusstörungen, Symptomen von Östrogenmangel (z. B. Hitzewallungen, Scheidentrockenheit und Osteoporose Osteoporose Osteoporose) und möglicherweise mit Empfängnisschwierigkeiten. Laboruntersuchungen des Hormonspiegels helfen bei der Diagnose. Da eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz mit einer FXS-Prämutation assoziiert ist, ist ein Gentest auf eine FXS-Prämutation gerechtfertigt. Die Behandlung umfasst eine Hormonersatztherapie und die Behandlung von Infertilität und den damit verbundenen psychischen Problemen.
Tremor/Ataxie-Syndrom: eine fortschreitende neurodegenerative Störung, die bei Personen über 50 Jahren mit einer Prämutation für FSX auftritt. Männer* sind häufiger betroffen als Frauen*. Zu den klinischen Merkmalen gehören eine früh einsetzende Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen oder geistiger Abbau, eine spätere Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien (Schwierigkeiten bei Bewegungen wie dem Gehen), Intentionstremor, Muskelschwäche der unteren Gliedmaßen und periphere Neuropathie. Eine genetische Untersuchung bestätigt die Diagnose. Die symptomatische Behandlung erfolgt medikamentös. Es gibt keine kurative Therapie für das Syndrom.

Quellen

Van Esch, H. (2019). Fragile X syndrome: Clinical features and diagnosis in children and adolescents. UpToDate. %20x% (Zugriff am 10.12.2020)
Augustyn, M. & von Hahn, L. E. (2020). Autism spectrum disorder: Clinical features. UpToDate. %20x% (Zugriff am 10.12.2020)
Van Esch, H. (2020). Fragile X syndrome: Management in children and adolescents. UpToDate. %20x% (Zugriff am 10.12.2020)
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=DE&Expert=908 (Zugriff am 04.02.2022)