Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom

Überblick

Definition

Die Endometriumhyperplasie bezeichnet einen Zustand übermäßiger Proliferation von Endometriumzellen, welcher zu einem erhöhten Drüsen-Stroma-Verhältnis führt.

Endometriumkarzinom bezieht sich auf eine übermäßige Proliferation von Endometriumzellen, die in das umgebende Gewebe eindringen und metastasieren können.

Epidemiologie

• Das Endometriumkarzinom ist der häufigste gynäkologische Krebs in den Industrieländern (das Zervixkarzinom Zervixkarzinom Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs) ist in Entwicklungsländern am häufigsten).
• Ca. 10.900 Neuerkrankungen pro Jahr
• Beide treten am häufigsten bei perimenopausalen oder frühen postmenopausalen Personen auf.
• Erkrankungsgipfel:
  • Endometriumkarzinom: 75.-79. LJ
  • Beide sind mit < 40 Jahren selten.
• Ethnische Zugehörigkeit/Rasse Diskrepanzen:
  • Höheres Risiko, an einem Endometriumkarzinom insgesamt zu erkranken: Personen mit weißer Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion
  • Höheres Risiko, Typ-2-Karzinom zu entwickeln: Personen mit schwarzer Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion
  • Höheres Sterblichkeitsrisiko durch Endometriumkarzinome: Personen mit schwarzer Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion

Klassifizierung, Staging und Grading

Histologische Klassifikation der Endometriumhyperplasie

Endometriale Hyperplasien werden anhand der WHO-Einteilung (2014 und 2020) klassifiziert. Der Begriff der endometrioiden intraepithelialen Neoplasie (EIN) wird in dieser Klassifikation als Synonym aufgeführt.

Histologische Klassifikation des Endometriumkarzinoms

Die Klassifikation der Emdometriumkarzinome erfolgt nach ihrem histologischen Subtyp. Das niedriggradige endometrioide Adenokarzinom wird als Typ 1 bezeichnet, alle anderen als Typ 2.

• Typ-1-Endometriumkarzinome:
  • Nur Endometrioide Adenokarzinome der Grade 1 und 2
  • Machen >80 % der Endometriumkarzinome aus
  • Häufig günstigerer Verlauf
  • Östrogenabhängige Krebsarten, typischerweise auf dem Boden einer atypischen Endometriumhyperplasie entstanden
• Typ-2-Endometriumkarzinome:
  • Histologische Typen einschließen:
    • Endometrioides Adenokarzinom Grad 3
    • Seröses Karzinom (ca. 10 %)
    • Klarzelliges Karzinom (< 5)
    • Undifferenziertes Karzinom
    • Gemischtes Karzinom
  • Häufig fortgeschrittenes Stadium und schlechterer Verlauf
  • Nicht östrogenabhängig
  • Weisen typischerweise p53 und andere genetische Mutationen auf

Grading Grading TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung des Endometriumkarzinoms

Der Grad beschreibt das Ausmaß des soliden Drüsenwachstums. Das Endometriumkarzinom wird in Grade 1-3eingeteilt. Seröse und klarzellige Tumoren entsprechen immer Grad 3.

Staging des Endometriumkarzinoms

Das Stadium beschreibt das Ausmaß der Tumorausbreitung. Das Staging (FIGO-Féderation Internationale de Gynécologie et d´Obstétrique) berücksichtigt die Größe des Tumors, das Ausmaß der lokalen Invasion, den Lymphknotenbefall und die Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung.

Ätiologie und Pathophysiologie

Ätiologie

• Benigne Endometriumhyperplasie: chronische Östrogenexposition, der kein Progesteron Progesteron Gonadenhormone entgegenwirkt.
• Endometriumkarzinom:
  • Genetische Mutationen, die zu einer uneingeschränkten Zellproliferation führen
  • In vielen Fällen trägt auch eine längere, ungehinderte Östrogenexposition dazu bei.

Risikofaktoren

Die meisten Risikofaktoren für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom umfassen alles, was die ungehinderte Östrogenexposition erhöht.

• Adipositas Adipositas Adipositas: Fettgewebe Fettgewebe Fettgewebe: Histologie wandelt Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene in Östrogen um.
• Polyzystisches Ovarialsyndrom ( PCOS PCOS Polyzytisches Ovarialsyndrom (PCO Syndrom, PCOS)): ein Zustand der chronischen Anovulation → ↓ Progesteron Progesteron Gonadenhormone
• Nulliparae
• Frühe Menarche Menarche Menstruationszyklus/späte Menopause Menopause Menopause: mehr Menstruationszyklen = ↑ Östrogenexposition
• Postmenopausale Hormonersatztherapie ohne Gestagenschutz
• Tamoxifen: Östrogenantagonist in der Brust, hat aber östrogene Aktivität im Endometrium
• Östrogen-sezernierende Ovarialtumore (z. B. Granulosazelltumore)
• Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom :
  • Auch bekannt als hereditäres, nicht polypöses Kolonkarzinom (HNPCC)
  • Bis zu 60 % Lebenszeitrisiko von EC

Protektive Faktoren

Die folgenden Faktoren verringern das Hyperplasie/Karzinom-Risiko:

• Anwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva
• Tabakkonsum

Pathogenese der benignen Endometriumhyperplasie

• Östrogen stimuliert auf natürliche Weise die Proliferation des Endometriumgewebes
• Progesteron Progesteron Gonadenhormone (vom Gelbkörper erst nach der Ovulation produziert) wirkt Östrogen entgegen/wirkt protektiv auf die Gebärmutterschleimhaut Gebärmutterschleimhaut Uterus, Cervix uteri und Tuba uterina
• Übermäßige östrogene Stimulation → diffuse Hyperplasie im gesamten Uterus
• Eine Veränderung des hormonellen Milieus (z. B. Behandlung mit Gestagenen und/oder Beendigung der östrogenen Stimulation) kann zur Remission der Hyperplasie führen.

Pathogenese des Endometriumkarzinoms

• Genetische Mutationen führen zu:
  • Unkontrollierte Vermehrung ausgehend von einem einzigen Standort
  • Fehlen des programmierten Zelltods
• Zu den klassischen Mutationen gehören:
  • PTEN: Tumorsuppressor (häufig bei Typ-1-EC)
  • p53: Tumorsuppressor
    • In > 90 % der Typ-2-ECs vorhanden
    • Schlechtere Ergebnisse im Zusammenhang mit p53-Mutationen
  • POLE-Gen: beteiligt an DNA-Replikation und -Reparatur
  • Lynch-Syndrom-Mutationen (DNA-Mismatch-Reparatur-Gene)
• Krankheitsverlauf (in der Reihenfolge):
  • Unkontrollierte Proliferation des Endometriums → EIN → EC
  • Direkte Ausdehnung in das Myometrium und angrenzende Strukturen
  • Invasion in Lymphkapillaren
  • Metastasen in regionale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem:
    • Beckenlymphknoten
    • Paraaortale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem
  • Fernmetastasierung über lymphatische und hämatologische Ausbreitung

Klinik

Etwa ¾ der Frauen*, bei denen ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wurde, sind postmenopausal. Die klassische Präsentation ist eine 60-jährige adipöse Frau* mit postmenopausalen Blutungen.

• Abnorme Uterusblutung (häufigstes Symptom):
  • Postmenopausale Blutungen
  • Abnormale Menstruationszyklen bei prämenopausalen Personen
• Vaginaler Ausfluss (klar oder weiß) bei postmenopausalen Frauen*
• Bauch- oder Beckenschmerzen/Druck
• Dyspareunie (Schmerzen beim Geschlechtsverkehr)
• Harnwegssymptome:
  • Dysurie Dysurie Harnwegsinfektion
  • Schwierigkeiten beim Wasserlassen
• Ungewollter Gewichtsverlust
• Die Endometriumhyperplasie/-karziom kann als Zufallsbefund auftreten:
  • Endometriumzellen bei einem routinemäßigen Screening von Papanicolaou (PAP)-Abstrich
  • Verdickte Gebärmutterschleimhaut Gebärmutterschleimhaut Uterus, Cervix uteri und Tuba uterina bei der Bildgebung des Beckens anderer Indikationen bei einer postmenopausalen Frau*
  • Identifiziert auf einer Probe einer Hysterektomie, die aufgrund einer anderen Indikationen durchgeführt wurde (z. B. Myome)

Diagnostik

Zur endgültigen Diagnose von einer Hyperplasie und eines Endometriumkarzinoms ist eine Biopsie erforderlich. Die gynäkologische Untersuchung Gynäkologische Untersuchung Gynäkologische Untersuchung ist in der Regel unauffällig. Meistens stellen sich die Betroffenen mit Blutungsstörungen Blutungsstörungen Hypokoagulopathien vor (Vorsicht besonders bei postmenopausalen Blutungen!). Diese sollten zunächst durch eine Ultraschalluntersuchung und/oder Biopsie abgeklärt werden.

Biopsie

• Goldstandard für die Diagnose von Endometriumhyperplasien und Endometriumkarzinomen
• Methoden:
  • Biopsie in der Praxis mit einer Endometriumpipelle oder Tao Brush (am zuverlässigsten, wenn ≥ 50 % der Kavität betroffen sind → fokale Läsionen können übersehen werden)
  • Hysteroskopie Hysteroskopie Diagnostische Verfahren in der Gynäkologie in Komination mit fraktionierter Abrasio ist der Goldstandard
• Histologischer Befund:
  • Eng liegende Drüsen ohne dazwischenliegendes Stroma

Bildgebung

• Methoden:
  • Transvaginaler Beckenultraschall: Bildgebungsverfahren der Wahl
  • Kochsalzlösung-Infusionssonografie (SIS):
    • Kochsalzlösung wird in die Gebärmutter Gebärmutter Uterus, Cervix uteri und Tuba uterina injiziert, während eine Echtzeit-Sonografie durchgeführt wird.
    • Dehnt die Kavität aus, um die Beurteilung der intrauterinen Pathologie zu ermöglichen
    • Kann diffus verdicktes Endometrium von Endometriumpolypen unterscheiden
  • Becken-MRT: bei unklaren Ultraschallbefunden oder zum Staging.
  • Röntgenthorax: Metastasensuche
• Ungünstige Befunde:
  • Endometriumdicke ≥ 5 mm bei einer postmenopausalen Frau*
  • Heterogenität des Endometriums
  • Verlust einer deutlichen Grenze zwischen Endometrium und Myometrium
  • Zystische Läsionen im Endometrium

Zusätzliche Untersuchungen

• Gynäkologische Untersuchung Gynäkologische Untersuchung Gynäkologische Untersuchung:
  • In der Regel unauffällig, Vorstellung meist aufgrund von Blutungsstörungen Blutungsstörungen Hypokoagulopathien
  • Befunde bei fortgeschrittener Erkrankung:
    • Diffus vergrößerte Gebärmutter Gebärmutter Uterus, Cervix uteri und Tuba uterina
    • Feste (nicht bewegliche) Beckenstrukturen
• PAP-Abstrich Pap-Abstrich Zervixkarzinom-Screening (sollte aktuell sein)
• CA-125:
  • Serologischer Tumormarker, der manchmal bei Personen mit Typ-2-EC beobachtet wird
  • Kann verwendet werden, um das Ansprechen auf die Behandlung zu verfolgen und bei Kontrolluntersuchungen.

Therapie

Behandlung der benignen Endometriumhyperplasie (Hyperplasie ohne Atypien)

• Bei prämenopausalen Personen kann eine Beobachtung (anstelle einer Gestagentherapie) erwogen werden bei:
  • Normalgewicht
  • Bekannte Risikofaktoren wurden entfernt (z. B. Gewichtsreduktion)
• Medikamentöse Therapie:
  • Patient*innen:
    • Prämenopausale Frauen* (1. Linie)
    • Kann bei postmenopausalen Frauen* in Betracht gezogen werden
  • Da die beninge Endometriumhyperplasie ein östrogengesteuerter Prozess ist, erfolgt die Behandlung typischerweise mit einer Gestagentherapie (was natürlich den Wirkungen von Östrogenen entgegenwirkt).
  • Zu den Optionen der Gestagentherapie gehören:
    • Gestagen Intrauterinpessar (IUP)
    • Systemische Gestagene Gestagene Hormonelle Kontrazeptiva: Medroxyprogesteronacetat
    • Orale Kontrazeptiva (für Frauen*, die auch eine Verhütung wünschen)
• Chirurgische Therapie:
  • Hysterektomie mit beidseitiger Adnexexstirpation
    • Bei postmenopausalen Frauen*
  • Endometriumresektion
    • Frauen* mit Kontraindikationen für eine medikammentöse Therapie

Therapie der atypischen Endometriumhyperplasie

• Totale Hysterektomie: Therapie der Wahl (bei postmenopausalen Frauen*/ prämenopausalen Frauen* ohne Kinderwunsch)
• Eine Gestagentherapie kann eine Alternative für Frauen* sein, welche einen Kinderwunsch haben
  • Aufklärung, dass eine Hysterektomie die sicherste Therapieoption darstellt
  • Ausschluss eines Adnex-/ Parametrienbefalls durch eine Laparoskopie Laparoskopie Laparotomie und Laparoskopie und MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)/CT

Therapie des Endometriumkarzinoms

Die Therapie ist primär chirurgisch, mit einer eventuell folgenden Strahlentherapie. Die Behandlung fortgeschrittener Erkrankungen ist stark individualisiert.

• Operative Therapie:
  • Bei allen Frauen*, die sich einer Operation unterziehen können
  • Durchführung:
    • Totale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexexstirpation
    • Mögliche pelvine und infrarenal-paraaortale Lymphadenektomie
  • Eine Operation ist oft kurativ bei Erkrankungen mit geringem Risiko (bei frühen Endometriumkarzinomen (endometrioid, pT1a G1 5-Jahres-Überleben 99 %)).
  • Personen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs können sich einer zytoreduktiven oder palliativen Operation unterziehen – verbessertes Gesamtüberleben.
• Strahlentherapie:
  • Bei mittlerem oder hohem Risiko
  • Typen:
    • Vaginale Brachytherapie (geringere Toxizität)
    • parkutane Strahlentherapie (↑ Toxizität, einschließlich langfristiger Blasen- und Darmkomplikationen)
• Chemotherapie:
  • Bei fortgeschritteneren Stadien (organüberschreitendes Wachstum, Fernmetastasen)
  • Substanzen:
    • Paclitaxel und Carboplatin
• Nachsorge:
  • Regelmäßige Anamnese, Spekulumeinstellung und rektovaginale Palpation
  • Mögliche Bestimmung der CA-125-Level
  • Bildgebung bei Rezidivverdacht:
    • PET/CT (bevorzugt)
    • MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)

Prognose

• Progressionsrisiko:
  • Gutartige Endometriumhyperplasie: Risiko Entstehung invasives Karzinom <1 %
  • Hyperplasie mit Atypien: Entartungsrisiko bis 30 %
• Endometriumkarzinom-Prognose nach Typ:
  • Typ 1:
    • Blutungen im frühen Krankheitsverlauf → postmenopausale Blutungen sind ein „offensichtliches“ Symptom → Frauen* treten frühzeitig auf und werden früh diagnostiziert (oft Stadium 1)
    • Günstige Prognose
    • Eine chirurgische Therapie ist häufig kurativ
  • Typ-2 (verhält sich eher wie Eierstockkrebs):
    • Diagnose meist in einem höheren Stadium
    • Schlechtere Prognose
    • Höhere Rezidivraten
• 5-Jahres-Überlebensraten:
  • Endometrioides Karzinom: 85 %
  • Seröses Karzinom: 30 %
  • Klarzelliges Karzinom: 30 %

Differentialdiagnosen

• Endometriose Endometriose Endometriose (Endometriosis genitalis interna/ Adenomyosis uteri): sehr häufige gutartige Erkrankung des Uterus, die durch das Vorhandensein von endometriumartigen Zellverbänden innerhalb des Myometriums gekennzeichnet ist. Diese Zellverbände unterliegen dem hormonellen Zyklus. Typischerweise zeigt sich eine Dysmenorrhoe, Dysurie Dysurie Harnwegsinfektion, Dysparneurie und Sterilität. Die Diagnose erfolgt entweder klinisch oder unterstützt durch bildgebende Verfahren (in der Regel durch einen transvaginaler Ultraschall transvaginaler Ultraschall Bildgebende Verfahren in der Schwangerschaft oder gelegentlich MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)). Die Therapie kann medikamentös oder chirurgisch erfolgen, die Endometriose Endometriose Endometriose ist aber nicht heilbar. Die medikamentöse Therapie kann die Gabe von NSARs und eine hormonelle Therapie umfassen (kontinuierliche Gestagengabe, GnRH-Agonisten). Operativ können beispielsweise alle erreichbaren Endometrioseherde entfernt werden.
• Endometriumatrophie: Gutartige Erkrankung, bei der die Gebärmutterschleimhaut Gebärmutterschleimhaut Uterus, Cervix uteri und Tuba uterina aufgrund eines anhaltenden Östrogenmangels dünn und atrophisch wird. Bei wenig bis gar keiner Flüssigkeit in der Kavität kann Reibung zu Mikroerosionen und einer nachfolgenden Entzündungsreaktion führen. Diese präsentiert sich typischerweise mit leichten postmenopausalen Blutungen oder Schmierblutungen. Eine Endometriumatrophie wird im Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) (der eine dünne Endometriumauskleidung zeigt) im Rahmen einer negativen Endometriumbiopsie diagnostiziert. Es ist keine Behandlung erforderlich.
• Endometrium- oder zervikale Polypen: gestielte oder sitzende Vorsprünge des Endometriums, die aus einem übermäßigen Wachstum von Endometriumdrüsen und Stroma um einen zentralen Gefäßstiel entstehen. Obwohl diese Polypen normalerweise gutartig sind, können sie insbesondere bei postmenopausalen Frauen* entarten. Endometrium- oder zervikale Polypen können Blutungsstörungen Blutungsstörungen Hypokoagulopathien verursachen, bleiben in der Regel aber asymptomatisch. Endometriumpolypen werden am besten mit einer Kochsalzlösungs-Infusionssonografie (SIS) diagnostiziert und normalerweise durch hysteroskopischen Resektion entfernt.
• Uterusmyome (Leiomyome): häufige, gutartige Tumoren, die aus glatten Muskelzellen im Uterusmyometrium entstehen. Leiomyome können asymptomatisch bleiben oder verursachen eine Hypermenorrhoe, Unterbauchschmerzen können je nach Lage und Größe auch andere Symptome verursachen. Myome zeigen sich im Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) des Beckens als echoarme, gut umschriebene, runde Raumforderung. Auch Leiomyome der Scheidenwand sind möglich, wenn auch äußerst selten.
• Leiomyosarkom Leiomyosarkom Uterus-Leiomyom und Leiomyosarkom: seltener, bösartiger Tumor der glatten Uterusmuskulatur, die de novo entstehen (keine bösartige Transformation von Myomen). Sie präsentieren sich ähnlich wie gutartige Leiomyome (Hypermenorrhoe, Unterbauchschmerzen), was die Diagnose erschwert. Sie werden normalerweise durch postoperativen Hysterektomieproben diagnostiziert, welche aufgrund von Myomen durchgeführt wurden. Die Behandlung umfasst eine chirurgische Exzision (falls noch nicht erfolgt) und möglicherweise einer adjuvante Chemotherapie.
• Zervixkarzinom Zervixkarzinom Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs): ein invasiver Krebs des Gebärmutterhalses und das weltweit zweithäufigste gynäkologische Karzinom. Es gibt zwei histologische Haupttypen: Das Plattenepithelkarzinom Plattenepithelkarzinom Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom, von denen die überwiegende Mehrheit durch Hochrisiko-HPV-Infektionen (99 % aller Zerviskarzinome HPV-positiv) verursacht wird. Eine frühe zervikale Neoplasie ist meist asymptomatisch. Eine fortgeschrittenere Erkrankung präsentiert sich meist mit vaginalen Blutungen (insbesondere Kontaktblutungen) auftreten kann. Die Diagnose wird durch PAP-Abstriche mit Zytologie, HPV-Tests und Biopsie gestellt.