Eicosanoide

Eicosanoide

Eicosanoide sind aus Arachidonsäure hergestellte Zellsignalmoleküle. Unter der Wirkung von Phospholipase A2 wird Arachidonsäure aus der Plasmamembran freigesetzt. Prostaglandine (PGs), Thromboxane (TXA₂s), Prostacyclin (PGI), Lipoxine (LXs) und Leukotriene (LTs) sind die verschiedenen Familien der Eicosanoide. Sie entstehen aus einer Reihe von Reaktionen, die von verschiedenen Enzymen katalysiert werden. Die LTs und LXs sind Produkte des Lipoxygenase (LOX)-Wegs. Die restlichen Eicosanoide werden aus dem COX-Weg produziert, an dem zwei Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme beteiligt sind, COX-1 und COX-2. Eicosanoide sind an verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt. Thromboxane verursachen eine Thrombozytenaggregation und sind starke Vasokonstriktoren. Leukotriene vermitteln allergische Reaktionen, während LXs entzündungshemmende Wirkungen haben. Zu den wichtigsten Wirkungen von PGs gehören Vasodilatation, Kontraktion der glatten Muskulatur und Entzündung Entzündung Entzündung. Prostacyclin, ein Mitglied der PG-Familie, hat eine starke gefäßerweiternde Wirkung. Sowohl die biologische Wirkung als auch die Wirkung durch Hemmung der Eicosanoide sind Mechanismen, die in der Pharmakologie für verschiedene medizinische Zustände und gewünschte klinische Wirkungen verwendet werden.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Überblick

Thromboxane

Prostaglandine

Leukotriene und Lipoxine

Inhibitoren des arachidonischen Signalwegs

Quellen

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Überblick

Zellsignalmoleküle
Hergestellt aus Arachidonsäure (einer reichlich vorhandenen mehrfach ungesättigten Fettsäure mit 20 Kohlenstoffatomen, die durch die Aktivität der Phospholipase A2 aus der Plasmamembran freigesetzt wird)
Hauptfamilien von Eicosanoiden:
- Prostanoide:
  - Thromboxane (TXA₂s)
  - Prostaglandine (PGs)
  - Prostacyclin (PGI₂)
- Leukotriene (LTs) und Lipoxine (LXs)
Rezeptornamen: Die Klassifikation erfolgt durch Angabe des Buchstabens des Prostanoids (z. B. “E” in Prostaglandin E) in Kombination mit dem Buchstaben “P” für Prostanoid (z. B. hat PGE EP-Rezeptoren). Tiefgestellte Ziffern repräsentieren die Untertypen (z. B. PGE₂ = EP₂).

Biosynthese

Eicosanoide werden normalerweise nicht in Zellen gespeichert.
Die Synthese erfolgt nach Bedarf und wird durch physikalische, chemische und hormonelle Reize beeinflusst.
Mit geeigneten Stimuli werden spezifische Pfade ausgelöst, um verschiedene Eicosanoid-Familien zu produzieren.
Reize → Aktivierung von Phospholipasen → Freisetzung von Arachidonsäure
Arachidonsäure wird über verschiedene Enzymwege metabolisiert:
- LOX → LT und LX
- COX → Cyclisierung zu PGI₂, PG oder TXA₂
  - COX-1: Enzym, das in vielen Geweben konstitutiv exprimiert wird
  - COX-2: Enzym, das durch entzündungsfördernde Zytokine induziert wird und im Gehirn, in den Nieren Nieren Niere, in den Knochen Knochen Aufbau der Knochen und im weiblichen Fortpflanzungssystem vorkommt

Schematischer Überblick über die Eicosanoid-Biosynthese:
Arachidonsäure, die von der zytosolischen Phospholipase A2 aus Membranphospholipiden freigesetzt wird, kann entweder durch COX-Enzyme in Prostaglandine (PGs) und Thromboxan (TXA2) oder durch Lipoxygenasen (LOXs) in Leukotriene (LTs) und Lipoxine (LXA4s) umgewandelt werden.
5-LOX: 5-Lipoxygenase
12/15-LOX: 12/15-Lipoxygenase
LTC4S: LTC4-Synthase
PGIS: PGI oder Prostacyclinsynthase
PGDS: PG D2-Synthase
PGFS: PG F-Synthase
PGES: PG E-Synthase
TXAS: TXA2-Synthase
Bild: „FIGURE 1. Schematic overview of eicosanoid biosynthesis.“ von Debeuf N. et al. Lizenz: CC BY 4.0

Thromboxane

Beschreibung

Metabolit von Arachidonsäure, synthetisiert in Blutplättchen
Generiert durch den folgenden Prozess:
- Arachidonsäure → Prostaglandin H₂ (PGH₂) über die Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme COX-1/COX-2
- TXA₂ wird überwiegend von COX-1 abgeleitet.
- PGH₂ → TXA₂ über die Wirkung der TXA₂ -Synthase (TXAS)
Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren: TPɑ und β (exprimiert in verschiedenen Geweben und Zellen, einschließlich Blutplättchen, vaskulären Endothelzellen, Lunge Lunge Lunge: Anatomie, Nieren Nieren Niere, Herz, Thymus und Milz Milz Milz)

Auswirkungen

Aktiviert Phospholipase A2
Thrombozytenaktivierung:
- Thrombozytenaggregation
- Änderung der Thrombozytenform
- Thrombozytendegranulation von dichtem Granulat und Alpha-Granulat
Gefäßverengung

Klinische Korrelation

Entzündliche Wirkungen von TXA₂ unter bestimmten Bedingungen:

Thrombose:
- Erhöhte Spiegel von TXA₂ werden bei Verletzungen und Entzündungen festgestellt.
- ↑ Thrombozytenaktivierung, Aggregation und Vasokonstriktion Vasokonstriktion Physiologie des Blutkreislaufs → Thrombose
- Zustände im Zusammenhang mit Thrombose:
  - Myokardinfarkt Myokardinfarkt Myokardinfarkt und Angina pectoris Angina pectoris Instabile und stabile Angina pectoris (Akutes Koronarsyndrom)
  - Arteriosklerose
Asthma: TXA₂ steht im Zusammenhang mit Bronchokonstriktion und geweblicher Umbau der Atemwege.

Prostaglandine

Beschreibung

Hergestellt aus Arachidonsäure über COX
- Basale Mengen an PGs werden durch COX-1 produziert.
- Mediatoren (z. B. Zytokine) induzieren die COX-2-Isoform → ↑ PG-Produktion
Arachidonsäure → PGH₂ (gemeinsames Substrat für TXA₂ und PGs)
Verschiedene Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme produzieren aus PGH₂ unterschiedliche PGs.
- Namen von PGs basieren auf strukturellen Merkmalen, die durch einen Buchstaben codiert sind (z. B. PGD, PGE, PGI).
- Die tiefgestellte Zahl gibt die Anzahl der Doppelbindungen an (z. B. PGE₁, PGE₂₎.
Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren:
- Prostaglandin E (PGE): E-Typ Prostanoid (EP) 1–4 Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren
- Prostaglandin D₂ (PGD₂): D-Typ Prostanoid (DP) 1 und 2 Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren
- Prostaglandin F₂ɑ (PGF₂ɑ): F-Typ Prostanoid (FP) Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren
- PGI₂: Prostanoid-(IP)-Rezeptoren vom I-Typ

Auswirkungen

**Tabelle: Wirkungen von Prostaglandinen**
Prostaglandine	Auswirkungen
PGD₂ (überwiegend durch Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems hergestellt)	Gefäßerweiterung Chemotaxis
PGE₁	Gefäßerweiterung ↓ Produktion von Magensäure Uteruskontraktion (↑ Tonus)
PGE₂	Gefäßerweiterung Entzündung Entzündung Entzündung: Schmerzen (Hyperalgesie) Arterielle Dilatation (Rötung) Schwellung (↑ mikrovaskuläre Permeabilität) Uteruskontraktion (↑ Tonus bei niedrigen Konzentrationen)
PGF₂	Uteruskontraktion (↑ Tonus) Entspannung des Ziliarmuskels
PGI₂ (von Gefäßwand-Endothelzellen produziert)	Gefäßerweiterung Inhibitor der Thrombozytenaggregation Potenziert Effekte (↑ Permeabilität und Chemotaxis) anderer Mediatoren

Klinische Korrelation

Mehrere PGs haben aufgrund der verschiedenen biologischen Wirkungen einen klinischen Nutzen:

PGE₁ (Alprostadil) hat eine entspannende Wirkung auf die glatte Muskulatur glatte Muskulatur Arten von Muskelgewebe, die verwendet wird bei:
- Erektiler Dysfunktion
- Verhinderung des Verschlusses des offenen Ductus arteriosus Ductus Arteriosus Persistierender Ductus arteriosus (PDA) bei Neugeborenen mit angeborenen Herzfehlern, die auf eine korrigierende Herzoperation warten
PGE₁(Misoprostol):
- Zytoprotektive Wirkung zur Vorbeugung von Magengeschwüren
- Geburtseinleitung
- Schwangerschaftsabbruch Schwangerschaftsabbruch Spontanabort (Fehlgeburt) (kombiniert mit Mifepriston (RU-486))
- Nebenwirkung: Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
PGE₂ (Dinoproston):
- Geburtseinleitung (zervikale Reifung)
PGF₂α :
- Carboprost (PGF₂α-Analogon):
  - Als Uterotonikum bei Kaiserschnittentbindung Kaiserschnittentbindung Sectio caesareae/Kaiserschnittentbindung eingesetzt
- Latanoprost (topisch aktives PGF₂α-Analogon): ↓ Augeninnendruck Augeninnendruck Glaukom bei Offenwinkelglaukom
PGI₂ (mit starker gefäßerweiternder Wirkung): Epoprostenol, Treprostinil Treprostinil Medikamente gegen die pulmonale Hypertonie, Iloprost Iloprost Medikamente gegen die pulmonale Hypertonie werden bei pulmonaler Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie eingesetzt.

Leukotriene und Lipoxine

Beschreibung

Endprodukte des LOX-Wegs
Arachidonsäure wird durch 5-LOX in 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (5-HPETE) umgewandelt.
- 5-HPETE → 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE) → Leukotrien A₄ LTA₄₎
- Durch die Wirkung von LOX wird LTA₄ in LTB₄, Cysteinyl-LTs (LTC₄, LTD₄, LTE₄) oder LX umgewandelt.
- In einigen Zellen, die unterschiedliche LOX-Wege nutzen, kann Arachidonsäure ohne Umwandlung in LTA₄ in LXs umgewandelt werden.
Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren:
- Cysteinylleukotriene: CysLT-Rezeptoren
- LTB_4: Leukotrien B (BLT) Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren

Auswirkungen

Leukotriene vermitteln allergische und entzündliche Reaktionen, wobei die Freisetzung durch Allergene stimuliert wird.

**Tabelle: Wirkungen von Eicosanoiden**
Eicosanoide	Auswirkungen
LTC₄, LTD₄, LTE₄	↑ Gefäßdurchlässigkeit Bronchokonstriktion Gefäßverengung
LTB₄ (und HETE)	Leukozytenadhäsion Chemotaxis ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems und Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems)
LXs A₄ und B₄	Antiphlogistikum hemmen Leukozytenadhäsion und Chemotaxis

Klinische Korrelation

Leukotriene werden aus Zellen freigesetzt und ihre entzündlichen Wirkungen werden bei Asthma und Allergien beobachtet.

Cysteinyl-LTs:
- Aus Eosinophilen und Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems gebildet, die häufig mit Asthma in Verbindung gebracht werden
- ↑ Schleimproduktion
- Bronchokonstriktion (Kontraktion der glatten Muskelzellen)
Während LTB₄ bei Asthma weniger gut definiert ist, ist es ein chemischer Lockstoff sowohl für Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems als auch für Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems.

Inhibitoren des arachidonischen Signalwegs

Die Hemmung der Stoffwechselwege, die die Produktion von Eicosanoiden reduziert, hat auch klinische Anwendungen.

Kortikosteroide: üben entzündungshemmende Wirkungen aus, indem sie Phospholipase A2 hemmen und die Freisetzung von Arachidonsäure blockieren
Nicht-selektive COX-Hemmer:
- ↓ Eicosanoid-Synthese → ↓ Schmerzen und Entzündungen
- Beeinträchtigt den gastroduodenalen Schutz (der durch COX-1 auftritt)
- + Blutungsgefahr (durch Hemmung der Thromboxansynthese → ↓ Thrombozytenaggregation)
- Enthalten:
  - NSAIDs NSAIDs Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika: binden COX reversibel
  - Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika: bindet COX irreversibel und reduziert TXA₂ → wird gegen vaskuläre thrombotische Ereignisse eingesetzt
- COX-2-Hemmer:
  - Minimale Thrombozytenwirkungen (da der TXA₂ -Weg nicht beeinflusst wird)
  - Weniger gastrointestinale Komplikationen im Vergleich zu nicht-selektiven COX-Hemmern
LT-Rezeptor-Antagonisten:
- Hemmen Leukotrien (LT) D4-Rezeptoren und LTE- ₄ -Rezeptoren
- Zafirlukast, Montelukast
- Wird bei belastungsinduziertem Bronchospasmus, Asthma und Allergien verwendet
LT-Synthesehemmer oder 5-LOX-Hemmer(Zileuton):
- Selektive Hemmung von 5-LOX (verhindert so die Umwandlung von Arachidonsäure in LTs)

Quellen

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