Cowden-Syndrom (CS)

Überblick

Definition

Das Cowden-Syndrom (CS) ist eine autosomal-dominante Genodermatose, die durch eine Mutation im Tumorsuppressorgen PTEN verursacht wird. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch multiple gutartige Hamartome (in nahezu allen Geweben, oft aber im Gastrointestinaltrakt oder im Bereich der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion), mukokutane Läsionen und Makrozephalie.

Das Cowden-Syndrom gehört zur heterogenen Gruppe der PTEN Hamartom Tumor Syndrom (PHTS). Alle PHTS werden durch Mutationen des Tumorsuppressorgens PTEN hervorgerufen. Patienten*innen mit CS haben ein erhöhtes Risiko für gutartige und bösartige Tumore in verschiedenen Organen.

Epidemiologie

• Die Prävalenz wird auf ca.1/200.000 geschätzt.
• Häufigster Phänotyp der PHTS
• Einige Studien deuten darauf hin, dass Frauen häufiger betroffen sind.
• Die meisten Patient*innen sind hellhäutig.

Ätiologie

• Autosomal-dominant vererbte Mutationen in einem Tumorsuppressorgen
• Die Mutation befindet sich im PTEN -Gen auf Arm 10q23. Es gibt auch Cowden-Syndrom-Phänotypen ohne Beteiligung von PTEN.
• Ca. 25 % der PTEN-Mutationen sind Keimbahnmutationen.
• PTEN ist eine Phosphatase, die Phosphatgruppen von Signalmolekülen entfernt. Bei Mutation der Phosphatase kommt es zu einer gesteigerten Phosphorylierung verschiedener Proteine Proteine Proteine und Peptide.
• Wenn PTEN defekt ist, kommt es zu einer unkontrollierten Zellvermehrung und Beeinträchtigung von Migration und Apoptose der Zellen.

Pathophysiologie

• Das PTEN -Protein:
  • Fördert den Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod, indem Wachstums- und Überlebenssignale eingeschränkt werden, was einen normalen Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod ermöglicht.
  • Beeinflusst negative Prozesse zur Regulierung des Zellwachstums und -überlebens (Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/AKT/Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR)-Weg)
• Das PTEN -Gen geht durch eine „2nd hit“-Mutation verloren → PTEN wird nicht exprimiert
• Die normale Herunterregulation des mTOR-Signalwegs geht verloren → Verlust der Kontrolle über die Apoptose → Es kommt zur Überproliferation der Zellen → hamartomatöses Wachstum → Entwicklung von Neoplasien.

Klinik

Anamnese

• Die Erkrankung wird meist zwischen der 2. und 3. Lebensdekade symptomatisch. Grundsätzlich ist jedoch jedes Erkrankungsalter möglich.
• Nicht nur das Erkrankungsalter, sondern auch die Ausprägung der Erkrankung kann sehr variabel sein.
• Patient*innen berichten zuerst über das Auftreten von Läsionen auf der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und den Schleimhäuten. Diese mukokutanen Läsionen können das erste Krankheitszeichen darstellen.
• Frauen klagen möglicherweise über Menstruationsstörungen aufgrund von Uterusleiomyomen. Etwa die Hälfte der betroffenen Frauen haben gutartige Veränderungen der Brust.
• Hamartomatöse Polypen im Magen-Darm-Trakt können Schmerzen und Blutungen verursachen.
• 60 %–90 % der Patienten*innen haben Polypen im Kolon. Die Anzahl der Polypen variiert.

Körperliche Untersuchung

• Kopf: Makrozephalie (Kopfumfang > 97. Perzentile).
• Mundhöhle: Papillome und papillomatöse Pappeln.
• Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion: typische mukokutane Symptome: Trichilemmoma (gelbbraune, warzenähnliche Papeln), multiple seborrhoische, palmoplantare Keratosen, Gesichtspapeln, Gingiva-Hyperplasie.
• Weichteilgewebe: Hamartome, Lipome oder Angiolipome.
• Hals: maligne Erkrankungen der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse, 75 % der Patient*innen weisen gutartige Veränderungen der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse auf ( Struma Struma Struma (Kropf), Kropf Kropf Struma (Kropf), Hashimoto Hashimoto Hashimoto-Thyreoiditis).
• Brust (bei Frauen und Männern): Tumore der Brust, Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs) (häufigster Tumor bei CS).
• Rektale Untersuchung: positiver Hämokkult-Test aufgrund von Polypen, Kolonkarzinomen.
• Genitale Untersuchung: Uterusmyome, Endometriumkarzinome.

Diagnostik

Diagnosekriterien

• Um die Diagnose stellen zu können, muss 1 von 4 Kriterien erfüllt sein:
  1. Pathognomonische Kriterien
  2. Mindestens 2 Hauptkriterien
  3. 1 Haupt- und 3 Nebenkriterien
  4. 4 Nebenkriterien
• Pathognomonische Kriterien: Schleimhaut- und Hautläsionen
• Hauptkriterien:
  • Makrozephalie (Kopfumfang > 97. Perzentile)
  • Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom
  • Brustkrebs Brustkrebs Mammakarzinom (Brustkrebs)
  • Endometriumkarzinom Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
• Nebenkriterien:
  • Urogenitale Tumoren oder Fehlbildungen
  • Lipome
  • Fibrome
  • Fibrotische Erkrankung der Brust
  • Gastrointestinale Hamartome
  • Gutartige Schilddrüsenläsionen
  • Fibrotische Gebärmutterveränderungen (Uterusmyome)

Labordiagnostik und apparative Diagnostik

Die Labordiagnostik orientiert sich an der Klinik. Patient*innen mit CS können eine Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen vorweisen, Erkrankungen der Nieren Nieren Niere oder Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse oder Läsionen der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion.

• Großes Blutbild
• Schilddrüsenfunktionstest (Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH), FT4)
• Überprüfen des Stuhls auf okkultes Blut
• Urinanalyse
• PTEN -Genmutationstest zur Diagnosesicherung
• Hautbiopsie

Diagnostische Bildgebung

• Je nach Beschwerden
• CT-Untersuchung des Abdomens
• MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Abdomens
• Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) der Gebärmutter Gebärmutter Uterus, Cervix uteri und Tuba uterina bei Leiomyomen
• Endoskopie, Koloskopie
• Mammographie Mammographie Brustkrebs-Screening und MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) der Brust (ab dem 30. Lebensjahr)

Therapie

Überwachung

• Häufige Krebsvorsorgeuntersuchungen sind sehr wichtig.
• Aufklärung über die Anzeichen und Symptome von Krebs
• Monatliche Selbstuntersuchung der Brust für Frauen ab dem 18. Lebensjahr, alle 6 Monate Abtastung durch einen Frauenarzt
• Jährliche Anamnese- und körperliche Untersuchungen einschließlich:
  • Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse (ab dem 7. Lebensjahr)
  • Gebärmutter-Screening bei Frauen und vaginaler Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie)
  • Untersuchungen der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion
  • Screening der Nieren (Urinanalyse und Urinzytologie)
• Koloskopie ab dem 30.–35. Lebensjahr:
  • Koloskopie alle 5 Jahre. Häufiger, wenn Symptome oder Polypen vorhanden sind
• Mammographie Mammographie Brustkrebs-Screening für Frauen ab 30 Jahren
• Jährliche Endometriumbiopsie ab dem 30.–35. Lebensjahr
• Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) der Nieren Nieren Niere alle 1–2 Jahre ab dem 40. Lebensjahr

Therapie

• Therapie der gutartigen und bösartigen Läsionen nach Leitlinien
• Die Resektion von Polypen wird empfohlen.
• Prophylaktische operative Eingriffe werden in bestimmten Situationen in Betracht gezogen und müssen mit dem Betroffenen besprochen werden:
  • Wenn kein Kinderwunsch mehr besteht, kann über einer Hysterektomie nachgedacht werden.
  • Mastektomie
• Genetische Beratung für Verwandte

Komplikationen

• Neoplasien:
  • Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion (in 90 %–100 % der Fälle)
  • Brust (bei bis zu 50 % der betroffenen Frauen)
  • Schleimhaut
  • Magen-Darm-Trakt
  • Knochen Knochen Aufbau der Knochen
  • ZNS
  • Augen
  • Urogenitaltrakt (Uterus und Blase).
  • Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse (in 66 % der Fälle)
• Gastrointestinale Polypen
• Desmoidtumore
• Schilddrüsentumore und -erkrankungen

Prognose

• Patient*innen können eine nahezu normale Lebenserwartung haben.
• Häufige Krebsvorsorgeuntersuchungen und eine schnelle Diagnose verbessern die Prognose.
• Morbidität und Mortalität sind mit der Häufigkeit bösartiger Tumoren assoziiert.
• Gutartige Tumoren können eine erhebliche Morbidität verursachen.
• Mindestens 40 % der Patient*innen haben mindestens einen bösartigen Primärtumor.
• Das Lebenszeitrisiko für ein Mamma-Karzinom ist erhöht (ca. 50 %).
• Für die Patient*innen besteht ein erhöhtes Risiko, an einem malignen Tumor zu erkranken.

Differentialdiagnosen

• Hereditärer nicht-polypöser Kolonkarzinom (HNPCC): Auch bekannt als Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom , eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen in den Mismatch-Repair-Genen (MMR) verursacht wird und bei Verwandten ersten Grades schließlich zur Entwicklung von Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom führt. Die Behandlung erfolgt durch eine prophylaktische Kolektomie und häufige Endoskopie zur Überwachung.
• Familiäre juvenile Polyposis Familiäre juvenile Polyposis Familiäre juvenile Polyposis: eine autosomal-dominante Erkrankung, die durch das Wachstum hyperplastischer, hamartomatöser Polypen im Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis gekennzeichnet ist. Die familiäre juvenile Polyposis Familiäre juvenile Polyposis Familiäre juvenile Polyposis wird häufig mit Mutationen in den SMAD4- und BMPR1A- Genen in Verbindung gebracht. Die Diagnose erfolgt durch Darstellung von> 5 Polypen bei der Koloskopie oder beliebig viele Polypen + eine positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter. Die Therapie erfolgt chirurgisch, um die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Blutungen und Obstruktionen zu verringern.
• Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom (Kolonkarzinom): etwa jede achte Krebserkrankung in Deutschland betrifft den Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis. Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom ist eine heterogene Erkrankung, die aus genetischen und epigenetischen Anomalien hervorgeht und von Umweltfaktoren beeinflusst wird. Fast alle Fälle von Kolonkarzinomen sind Adenokarzinome. Da die meisten Fälle asymptomatisch sind, ist ein Screening sehr wichtig. Die Diagnose erfolgt durch eine Koloskopie und die Therapie erfolgt hauptsächlich chirurgisch.
• Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom: Malignität der Schilddrüsenzellen, die aus Follikelzellen der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse oder Calcitonin-produzierenden C-Zellen hervorgeht. Das papilläre Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom ist am häufigsten mit der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) assoziiert. Auch die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung und Jodmangel sind Risikofaktoren. Die Diagnose erfolgt mit Schilddrüsen-stimulierendem Hormon, Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) und
• Uterusleiomyome: auch als Uterusmyome bekannt; gutartige Tumoren, die aus glatten Muskelzellen im Uterusmyometrium entstehen. Uterusleiomyome manifestieren sich durch abnorme Blutungen und Unterleibsschmerzen. Myome stellen sich als echoarme, gut umschriebene, runde Raumforderungen im Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) des Beckens dar. Abhängig von den Symptomen und Vorlieben der Patienten*innen kann die Therapie von Leiomyomen durch eine chirurgische Resektion oder medikamentöse Behandlung erfolgen.