Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels

Der Zitronensäurezyklus, auch bekannt als Tricarbonsäurezyklus (TCA), Citratzyklus oder Krebszyklus, ist ein zyklischer Stoffwechselprozess, der in der mitochondrialen Matrix abläuft. Der Citratzyklus ist die Fortführung eines Stoffwechselwegs, der Pyruvat Pyruvat Glykolyse produziert, welches schließlich in Acetyl-CoA umgewandelt wird. Der Citratzyklus oxidiert Acetyl-CoA und produziert 2 CO2, GTP, 3 NADH + H+ und FADH2. Seine Endprodukte (NADH + H+ und FADH2) werden in die Elektronentransportkette Elektronentransportkette Atmungskette geschleust, um insgesamt 10 ATP pro Zyklus zu generieren. Im Citratzyklus selbst entsteht allerdings kein ATP.

Aktualisiert: 18.04.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Funktion

Energiegewinn

  • Synthese von Guanosintriphosphat (GTP) (äquivalent zu Adenosintriphosphat) [ATP])
  • NADH + H+ und FADH2 produzieren ATP innerhalb der Atmungskette.
  • Endstrecke für den Abbau von Aminosäuren, die nicht zu Acetyl-CoA oder Pyruvat Pyruvat Glykolyse abgebaut werden
  • Liefert Ausgangsstoffe für die Neusynthese von Aminosäuren
  • Speisen anderer Stoffwechselwege durch das Abzweigen gewisser Reaktionsprodukte des Citratzyklus

Amphiboles Zentrum des Intermediärstoffwechsels

Die Stoffwechselwege des Citratzyklus können sowohl anabolisch als auch katabolisch wirksam sein.

  • Anabole Prozesse:
  • Katabole Prozesse:
    • Abbau von Aminosäuren zu Substraten des Citratzyklus
    • Acetyl-CoA aus der β-Oxidation dient als Ausgangssubstrat des Citratzyklus.
    • Die Glykolyse Glykolyse Glykolyse mündet über die Pyruvat-Dehydrogenase in den Citratzyklus
    • Die Pyruvatdehydrogenase-Reaktion ist irreversibel, wodurch Acetyl-CoA nicht als Substrat der Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese dienen kann!

Citratzyklus-Schritte, Ausbeute und Energiebilanz

Zitronensäure oder Krebszyklus

Schematische Darstellung des Citratzyklus-Ablaufs


Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Zwei Hauptsubstrate: Acetyl-CoA und Oxalacetat

  • Acetyl-CoA
  • Oxalacetat
    • Aus der Regeneration innerhalb des Citratzyklus oder aus Pyruvat Pyruvat Glykolyse
    • Pyruvat-Carboxylase produziert unter Verbrauch von 1 ATP Oxalacetat aus Pyruvat Pyruvat Glykolyse und CO2.
    • “Anaplerotische Reaktion”: Stoffwechselweg, der der Belieferung des Citratzyklus dient, damit diesem nicht die notwendigen Substrate ausgehen

Citratzyklus-Ablauf:

Schritt 1: Acetyl-CoA (C2) + Oxalacetat (C4) → Citrat (C6)

Die Citratsynthase katalysiert die Übertragung von Acetyl-CoA auf Oxalacetat unter der Bildung von Citrat. H2O wird eingeführt und das Coenzym A abgespalten, dabei wird die energiereiche Thioesterbindung des Acetyl-CoA mittels einer Hydrolyse aufgespalten.

Schritt 2: Citrat (C6) → Isocitrat (C6)

Die Aconitathydratase, auch Aconitase genannt, wandelt Citrat zu Isocitrat um. Dabei wird durch das Verschieben einer OH-Gruppe aus dem tertiären Alkohol ein sekundärer Alkohol. Das Zwischenprodukt der Isomerisierung nennt sich cis-Aconitat.

Schritt 3: Isocitrat (C6) → α-Ketoglutarat (C5)

Die Isocitrat-Dehydrogenase katalysiert die NAD+-abhängige Oxidation von Isocitrat. Dabei entsteht das instabile Zwischenprodukt Oxalsuccinat, welches dann spontan decarboxyliert zu Succinyl-CoA. In diesem Reaktionsschritt findet also die erste Oxidationsreaktion sowie die erste Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren des Citratzyklus statt – mit Bildung von 1 NADH+Hund Freisetzung von CO2.

Schritt 4: α-Ketoglutarat (C5) → Succinyl-CoA (C4)

Die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase ist ein großer Enzymkomplex, welcher sehr der Pyruvatdehydrogenase ähnelt. Er benötigt für die oxidative Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA folgende Cofaktoren: Thiaminpyrophosphat, Liponamid, Coenzym A, FAD und NAD+. Es entsteht erneut CO2 sowie 1 weiteres NADH+H+ für die Atmungskette.

Schritt 5: Succinyl-CoA (C4) → Succinat (C4) + CoA + GTP

Die Hydrolyse der energiereichen Thioesterbindung von Succinyl-CoA katalysiert das Enzym Succinyl-CoA-Synthetase. Das Coenzym A wurde abgespalten, sodass nun Succinat vorliegt. Die dabei frei werdende Energie wird genutzt, um 1 GTP zu synthetisieren – auch Substratkettenphosphorylierung genannt.

Überträgt man eine Phosphatgruppe des GTP auf ADP, erhält man ATP: GTP + ADP → GDP + ATP. Diese Reaktion ist selbst jedoch kein Teil des Citratzyklus.

Schritt 6: Succinat (C4) → Fumarat (C4) + FADH2

Die FAD-abhängige Succinat-Dehydrogenase führt die Oxidation von Succinat zu Fumarat durch. Dies geschieht unter der Ausbildung einer Doppelbindung und Freisetzung von 1 FADH2.

Eine wichtige Besonderheit ist, dass die Succinat-Dehydrogenase als einziges Enzym des Citratzyklus nicht frei im Matrixraum vorliegt, sondern in der inneren Mitochondriummembran verankert ist. Dadurch kann sie ihre Elektronen des FADH2 direkt in die Atmungskette einspeisen und wird dann Komplex II genannt.

Schritt 7: Fumarat (C4) + H2O → Malat (C4)

Die Anlagerung von Wasser an Fumarat katalysiert die Fumarat-Hydratase – auch Fumarase genannt – und führt zur Ausbildung von Malat.

Schritt 8: Malat (C4) → Oxalacetat (C4)

Die NAD+-abhängige Malat-Dehydrogenase oxidiert Malat zu Oxalacetat, welches dann erneut als Substrat für Schritt 1 des Citratzyklus vorliegt. Hierbei entsteht 1 NADH+Hfür die Atmungskette.

Citratzyklus-Merkspruch:

  • Zitronen – Citrat
  • im – Isocitrat
  • Koma – (α)-Ketoglutatrat
  • sind – Succinyl-CoA
  • super – Succinat
  • für  – Fumarat
  • meine – Malat
  • Oma – Oxalacetat, Acetyl-CoA

Wichtige Reaktionen (irreversibel):

  • Acetyl-CoA + Oxalacetat → Citrat
  • Isocitrat → α-Ketoglutarat
  • α-Ketoglutarat → Succinyl-CoA

Gewinn:
3 NADH + H+ + 1 FADH2 + 1 GTP + 2 CO2 pro Acetyl-CoA (x 2 pro Glucose), wobei CO2 als Abfallprodukt betrachtet wird

Energiebilanz:
7,5 ATP (3 NADH + H+) + 1,5 ATP (1 FADH2 ) + 1 ATP (1 GTP) = 10 ATP pro Acetyl-CoA (x 2 pro Glucose)

Regulation

Hauptsächliche Regulation durch die folgenden drei Faktoren:

  1. Dem Angebot der Substrate, hierzu zählen auch die Cofaktoren NAD+ und FAD
  2. Dem Anfallen der Produkte
  3. Der Hemmung durch Rückkopplung
Regulation des Zitronensäurezyklus
Enzym Aktivierung durch Hemmung durch
Pyruvat-Dehydrogenase
  • ADP
  • Niedriges NADH/NAD+-Verhältnis
  • Ca2+
  • Hohes Acetyl-CoA/CoA-Verhältnis
  • Hohes NADH/NAD+-Verhältnis
  • Hohes ATP/ADP-Verhältnis
Citrat-Synthase
  • ADP
  • Oxalacetat
  • Acetyl-CoA
  • Citrat
  • NADH + H+
  • ATP
  • Succinyl-CoA
Isocitrat-Dehydrogenase (größte Auswirkung auf den Zitronensäurezyklus)
  • ADP
  • Ca2+
  • ATP
  • NADH + H+
α-Ketoglutarat-Dehydrogenase Ca2+
  • Succinyl-CoA
  • NADH + H +
Succinat-Dehydrogenase Succinat Oxalacetat

Klinische Relevanz

Der folgende Stoffwechselweg wird durch den Citratzyklus stimuliert:

  • Ketogenese: die Synthese von Ketonkörpern aus Acetyl-CoA. Die Ketogenese wird durch anhaltenden Hunger, diabetische Ketoazidose Diabetische Ketoazidose Diabetisches Koma und Alkoholismus verursacht. Die Hemmung des Zitronensäurezyklus führt zu einem Anstieg des Acetyl-CoA-Spiegels, was wiederum direkt die Ketogenese stimuliert.

Die folgenden Stoffwechselwege hemmen den Citratzyklus:

Quellen

  1. DocCheck Flexikon (2022). Citratzyklus. https://flexikon.doccheck.com/de/Citratzyklus (Zugriff am 05.04.2022)
  2. CHEMIE.DE. Citratzyklus. https://www.chemie.de/lexikon/Citratzyklus.html (Zugriff am 05.04.2022)
  3. Gerd Herold: Innere Medizin 2021 (2021). 1. Auflage. S. 745. ISBN 978-3-9821166-0-0