Chorea Huntington

Überblick

Definition

Chorea Huntington ist eine erbliche und fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die eine choreatische Bewegungsstörung, einen unsicheren Gang und geistigem Verfall verursacht.

Epidemiologie

• Das Erkrankungsalter liegt zwischen 20 und 50 Jahren, bei einem Durchschnitt von 40 Jahren.
• Die weltweite Prävalenz beträgt 2,7 Fälle pro 100.000 Einwohner*innen.
  • Höher in Europa: 5,7/100.000
  • Niedriger in Asien: 0,4/100.000
• Frauen und Männer gleichermaßen betroffen
• Die juvenile Huntington-Krankheit kann vor dem 20. Lebensjahr auftreten.
• Paternale Weitervererbung : 70–88 % der Betroffenen mit juveniler Huntington-Krankheit erben das Gen vom Vater. → früheres Auftreten und rasche Progredienz

Ätiologie

Die Huntington-Krankheit wird durch eine autosomal-dominante genetische Veränderung des Huntingtin-Gens (HTT) auf dem Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 4 verursacht.

• Jedes Kind eines Elternteils mit Huntington hat eine 50/50-Chance, das veränderte Gen zu erben.
• Erhöhung der Cytosin-Adenin-Guanin (CAG)-Wiederholungszahl über aufeinanderfolgende Generationen(Amplifikation) → Beginn der Erkrankung früher und ein schwererer Verlauf als Folge

Pathophysiologie

Physiologie

• Basalganglienschleife: Gleichgewicht zwischen direkten und indirekten Bahnen → normale motorische Bewegungen
  • Direkter Weg: Dopamin → Erregung des Thalamus Thalamus Thalamus→ Aktivierung des motorischen Kortex → Förderung von Bewegungen
  • Indirekter Weg: Dopamin → Hemmung des Thalamus Thalamus Thalamus → keine Aktivierung des motorischen Kortex → Unterdrückung von Bewegungen
• Im Striatum : Degeneration → Verlust von GABAergen Neuronen Neuronen Nervensystem: Histologie → Ungleichgewicht zwischen Dopamin und GABA → abnormale Bewegungen

Pathophysiologie

• Das Huntingtin-Protein wird physiologisch im gesamten Körpergewebe und im Gehirn exprimiert; seine Funktion bleibt ungeklärt. Die Pathophysiologie der Huntington-Krankheit ist auf das ZNS beschränkt.
• Wiederholung des CAG-Triplett auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 4 – kodiert normalerweise das Protein Huntingtin
  • Normale Anzahl an CAG-Wiederholungen: 27 oder weniger Wiederholungen
  • Schwellenzahl für die Entstehung einer Huntington-Krankheit: 36 Wiederholungen.
  • Die Länge der CAG-Wiederholungen korreliert mit der Schwere der Krankheitssymptome.
• Antizipationsmechanismus(einzigartig bei der Huntington-Krankheit): Erhöhung der Anzahl der Wiederholungen in jeder Generation → früheres Erkrankungsalter bei den jeweils nachfolgenden Generationen → Steigung der Schwere der Erkrankung
• Pathologischer Gain-of-Function-Mechanismus:
  • Mutierte Form des Proteins: schädliche Funktion → Chorea Huntington
  • Abnorme HTT-Proteinfragmente: Fehlfaltung und Aggregation.
    • Fibrillenaggregate → Bildung von neuronale Einschlusskörperchen
    • Neurodegeneration → Beginn im Caudatus, im Putamen der Basalganglien Basalganglien Basalganglien (Stammganglien) und im Kortex → Schlussendlich das gesamte Gehirn betroffen → Hirntod Hirntod Hirntod
• Erhöhte Anfälligkeit im Striatum für das abnormale Protein → abnormalen Bewegungen.

Klinik und Diagnostik

Die Huntington-Krankheit betrifft Generationen von Familienmitgliedern und erstreckt sich typischerweise über mehrere Jahrzehnte. Die Symptome können motorisch, kognitiv und verhaltensbedingt sein.

Klinik

• Motorische Manifestationen:
  • Chorea Huntington = das Kardinalmerkmal der Huntington-Krankheit
    • Abrupte, unwillkürliche, „tanzartige“ Bewegungen des Gesichts, Rumpfes und der Extremitäten
    • Später auch Zwerchfell Zwerchfell Zwerchfell (Diaphragma), Kehlkopf Kehlkopf Larynx (Kehlkopf) und Rachen betroffen → Dysphagie Dysphagie Dysphagie und Dysarthrie
  • Athetose: unwillkürliche Krümmungsbewegungen an den distalen Extremitäten
  • Symptome bei der körperlichen Untersuchung:
    • Nystagmus
    • Reduzierte Geschwindigkeit sakkadischer Augenbewegungen
    • Hyperreflexie
    • Steifigkeit
    • Dystonie Dystonie Dystonie
    • Tics
• Kognitive/Verhaltenssymptome: frühzeitig im Krankheitsverlauf
  • Gedächtnisdefizite
  • Verminderte Entscheidungsfähigkeit
  • Affektive Störungen
    • Persönlichkeitsänderungen
    • Reizbarkeit
  • Stimmungsstörungen: gehäuft Depressionen bis hin zu Suizidgedanken
  • Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen/Psychose
  • Aggression/Impulsivität
  • Apathie
• Atypische neurologische Symptome:
  • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
  • Ataktischer Gang
  • Dystonie Dystonie Dystonie
  • Parkinsonismus
• Weitere, nicht neurologische Symptome:
  • Gewichtsverlust
  • Kachexie
• Juveniler Chorea Huntington:
  • Minimale oder keine Chorea
  • Myoklonien und Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter möglich
  • Schnell fortschreitender Verlauf

Diagnostik

• Basierend auf der Anamnese und dem Muster der Bewegungsstörungen des Patient*innen
• Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter: von großer Bedeutung für die Diagnose der Huntington-Krankheit
• Gentest:
  • Bestätigung der Diagnose bei > 36 CAG-Wiederholungen im Gentest des HTT -Gens
  • 99 % sensitiv und 100 % spezifisch für Chorea Huntington
  • Indikation für symptomatische Patient*innen sowohl mit als auch ohne positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
• Bildgebung mit MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)/CT-Scan:
  • Korrelation der Caudatatrophie mit Veränderungen der kognitiven Funktion.
  • Hydrocephalus e vacuo = kompensatorische Erweiterung der Seitenventrikel

Verlauf

• Langsame und kontinuierliche Verschlechterung:
  • Frühes Stadium:
    • Im Allgemeinen Fähigkeiten und Unabhängigkeit der Betroffenen erhalten
    • Auto fahren möglich
  • Intermediäres Stadium:
    • Verlust der Fähigkeit zu arbeiten, Auto zu fahren oder eigene Finanzen zu verwalten
    • Zumeist Hilfe bei Aktivitäten des täglichen Lebens nötig
    • Gleichgewichts- und Gehstörungen → erhöhte Sturzgefahr
  • Spätes Stadium:
    • Kann ein Jahrzehnt oder länger andauern
    • Schwerer Verlust der motorischen und kognitiven Funktion
    • 24-Stunden-Betreuung notwendig
• Durchschnittliche Überlebensdauer: 10–20 Jahre ab Beginn der Huntington-Krankheit (in manchen Fällen auch länger)

Therapie

Die Therapie der Huntington-Krankheit umfasst medizinische und psychologische Unterstützung, um die Symptome zu behandeln und die Lebensqualität zu erhalten. Die Behandlung von Depression, Agitiertheit und Psychose hat für die Patient*innen Vorrang vor der Behandlung der Chorea.

Behandlung

• Multidisziplinärer Ansatz:
  • Neurologie
  • Psychiatrie
  • Weitere unterstützende Therapien:
    • Sozialarbeit
    • Physiotherapie
    • Ergotherapie
  • Fahrbeschränkungen bei kognitiver Beeinträchtigung
• Medikamente gegen Chorea/hyperkinetische Bewegungen bei Patient*innen ohne Depression:
  • Vesikuläre Monoamintransporter 2 (VMAT2)-Inhibitoren:
    • Tetrabenazin oder Deuterabenazin
    • Genauer Mechanismus unbekannt; Annahme: Zusammenhang mit dem reversiblen Abbau von Monoaminen (z. B. Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Histamin) an Nervenenden
    • Mögliche Erhöhung des Risikos von Depressionen und Suizidgedanken und -verhalten bei Patient*innen mit Huntington → Abwägen der klinischen Notwendigkeit!
  • Antipsychotika der 2. Generation: Risperidon Risperidon Atypische Antipsychotika, Olanzapin Olanzapin Atypische Antipsychotika und Aripiprazol Aripiprazol Atypische Antipsychotika
    • Indikation: fehlende Kontrolle der Symptomatik durch VMAT2-Hemmer
    • Inhibierung der Dopaminausschüttung
  • Antipsychotika der 1. Generation bei schwerer Symptomatik: Haloperidol, Chlorpromazin Chlorpromazin Antipsychotika der ersten Generation
  • Benzodiazepine Benzodiazepine Benzodiazepine zur kurzfristigen Kontrolle von Chorea
• Behandlung der begleitenden Depression: Bis zu 25 % der Patient*innen mit Huntington-Krankheit versuchen Selbstmord!
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
  • Trizyklische Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva (TCA)
  • Antipsychotika der 2. Generation bei Psychosen oder schweren Verhaltensstörungen
• Medikamente gegen Dystonie Dystonie Dystonie:
  • Benzodiazepine Benzodiazepine Benzodiazepine
  • Baclofen Baclofen Spasmolytika
  • Botulinumtoxin bei fokaler Dystonie Dystonie Dystonie
• Eine lang wirksame Behandlung ist noch nicht verfügbar (Forschung im Bereich pharmakologischer und genetischer Ansätze).
• Frühzeitige Planung der benötigten Pflege
  • Palliativpflege
  • Hospiz

Komplikationen

• Schmerzen
  • Entwicklung von Kontrakturen oder Muskel-Skelett-Verletzungen
  • Gabe von einfachen Analgetika meistens hilfreich
  • Niedrig dosierte Opioide Opioide Opioid-Analgetika im Spätstadium der Huntington-Krankheit
• Verstopfung
• Harnverhalt
• Druckstellen
• Bei schwerer Dysphagie Dysphagie Dysphagie → Einschaltung der Palliativmedizin
• Todesursachen (Zusammenhang mit den motorischen Beeinträchtigungen):
  • Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung) (85 % durch Aspiration)
  • Dysphagie Dysphagie Dysphagie

Differenzialdiagnosen

• Tourette-Syndrom Tourette-Syndrom Ticstörungen und Tourette-Syndrom: eine schwere Form der Tic-Störung bei Kindern im Alter von 2 bis 15 Jahren, die sowohl motorische als auch vokale Tics beinhaltet. Obwohl es keine eindeutige Ursache für Tourette gibt, sind genetische und umweltbedingte Faktoren bekannt, die zur Krankheitsentwicklung beitragen. Die Krankheit wird klinisch diagnostiziert. Die Therapie umfasst eine Verhaltenstherapie, Antipsychotika und die Behandlung von Begleiterkrankungen.
• Sydenham-Chorea(Chorea minor): eine Bewegungsstörung, die mehrere Wochen bis Monate nach einer Infektion mit Streptokokken Streptokokken Streptococcus der Gruppe A bei rheumatischem Fieber Fieber Fieber auftreten kann. Die Störung manifestiert sich klinisch mit schnellen, unregelmäßigen und unwillkürlichen Bewegungen (Chorea) sowie neuropsychiatrischen Symptomen. Die Diagnose wird klinisch gestellt. Die Therapie umfasst Antibiotika, symptomatische Behandlung mit antipsychotischen und krampflösenden Medikamenten und möglicherweise Steroiden.
• Arzneimittelinduzierte Bewegungsstörungen: umfassen 1. eine Spätdyskinesie, eine schwerwiegende Nebenwirkung von Antipsychotika der 1. Generation oder Metoclopramid Metoclopramid Antiemetika, die bis zu einem Monat nach Absetzen des auslösenden Medikaments anhalten kann; und 2. eine Dystonie Dystonie Dystonie, welche nach einer Behandlung mit einem Antihistaminikum oder Anticholinergikum auftreten kann. Bei Patient*innen, die diese Medikamente einnehmen, ist eine häufige frühzeitige Überwachung erforderlich. Zu den Symptomen zählen das Schmatzen der Lippen, das Verdrehen der Zunge Zunge Mundhöhle: Lippen und Zunge, Sprachprobleme, Kopfschmerzen und Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter. Die Diagnose erfolgt klinisch und die Therapie umfasst das Absetzen und zukünftiges Vermeidung der auslösenden Medikation. Eine Behandlung mit einem VMAT2-Hemmer, wie beispielsweise Deutrabenazin oder Valbenazin, kann hilfreich sein.
• Morbus Wilson Morbus Wilson Morbus Wilson: kann sich mit ungeklärter Dystonie Dystonie Dystonie, Tremor, Chorea oder anderen neurologischen Symptomen manifestieren. Diese Diagnose sollte bei jüngeren Patient*innen ohne bekannte Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter der Huntington-Krankheit immer mit in Betracht gezogen werden. Patient*innen stellen sich häufig während der Pubertät Pubertät Pubertät oder im jungen Erwachsenenalter (wobei Morbus Wilson Morbus Wilson Morbus Wilson auch später im Leben diagnostiziert werden kann) mit einer Kombination aus erhöhten Leberfunktionswerten und neurologischen und psychiatrischen Symptomen vor. Die Diagnose erfolgt durch die klinische Symptomatik und durch die Labordiagnostik auf Leberanomalien, Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und Kupferüberladung. Die Behandlung besteht aus einer lebenslangen Therapie, bei der überschüssiges Kupfer Kupfer Spurenelemente mit einem Chelatbildner entfernt und ein physiologisches Kupfergleichgewicht aufrechterhalten wird.
• Schizophrenie Schizophrenie Schizophrenie: eine schwere psychiatrische Störung, die durch wiederkehrend psychotische Episoden gekennzeichnet ist. Die Störung ist auf Veränderungen des Dopaminspiegels in verschiedenen neuronalen Schaltkreisen des Gehirns zurückzuführen. Zu den Symptomen gehören Halluzinationen (hauptsächlich auditive) und Wahnvorstellungen. Durch die Schizophrenie Schizophrenie Schizophrenie wird aufgrund des desorganisierten Sprechens und Verhaltens das Sozialleben stark beeinträchtigt. Antipsychotika und eine kognitive Verhaltenstherapie Kognitive Verhaltenstherapie Psychotherapie sind die Therapie der Wahl.