Aromatase-Mangel

Übersicht

Epidemiologie

• Prävalenz unbekannt, geschätzt auf 1 : 1.000.000
• Bislang wurden weltweit weniger als 20 Fälle gemeldet.

Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik

• Karyotyp: normal
• Ätiologie: Mutation im CYP19A1-Gen, das eine wichtige Rolle bei der Synthese des Enzyms Aromatase spielt
• Vererbungsmuster: autosomal-rezessiv

Pathophysiologie

• Das Enzym Aromatase wird benötigt, um Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene (einschließlich Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene) in Östrogene umzuwandeln.
  • Normalerweise kommt Aromatase in der Plazenta Plazenta Plazenta, Nabelschnur und Amnionhöhle, den Eierstöcken, den Hoden Hoden Hoden, dem Fettgewebe Fettgewebe Fettgewebe: Histologie, der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und dem Gehirn vor.
  • Der Östrogenspiegel wird durch Aromataseaktivität in den Eierstöcken von Frauen im gebärfähigen Alter und im Fettgewebe Fettgewebe Fettgewebe: Histologie von Männern und Frauen nach der Menopause Menopause Menopause aufrechterhalten.
• Mutation verursacht ↓ Aromatase-Enzymproduktion → gestörte Östrogen-Biosynthese aufgrund der Unfähigkeit, Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene in Östrogen umzuwandeln → ↓ Östrogen und ↑ Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene
• Der Plazenta Plazenta Plazenta, Nabelschnur und Amnionhöhle eines sich entwickelnden Fötus mit Aromatase-Mangel mangelt es ebenfalls an Aromatase.
• Die Plazenta Plazenta Plazenta, Nabelschnur und Amnionhöhle wandelt Vorläufer-Androgene nicht in Östrogene um → Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) aus den fetalen Nebennieren Nebennieren Nebennieren wird in Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene und Androstendion umgewandelt und nicht in Östrogen.
• Ungehemmte und übermäßige Androgensynthese verursachen eine Virilisierung des weiblichen Fötus und der Mutter.

Klinik

Klinischer Phänotyp

• Symptome der Mutter
  • Die Virilisierung beginnt während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung, zwischen der 12. und 30. Schwangerschaftswoche:
    • Akne
    • Tiefer werdende Stimme
    • Hirsutismus (übermäßiger Haarwuchs mit männlichem Behaarungstyp)
    • Klitorishypertrophie
  • Die Symptome klingen kurz nach der Geburt spontan ab.
• Symptome bei weiblichem Genotyp (46,XX):
  • Pseudohermaphroditismus (äußere Genitalien ähneln denen des anderen Geschlechts)
  • Bei der Geburt festgestellte uneindeutige/maskulinisierte Genitalien
    • Labioskrotalfusion
    • Stark vergrößerter Phallus mit einem einzigen Meatus an seiner Basis
    • Vorhandensein in der 12. Schwangerschaftswoche
  • Innere weibliche Geschlechtsorgane vorhanden
  • Polyzystische Ovarien Ovarien Ovarien
  • Normales Wachstum und normale Entwicklung im Säuglings- und Kindesalter
  • Anzeichen von Östrogenmangel und Testosteronüberschuss im pubertären Alter
    • Fehlender Wachstumsschub
    • Fortschreitende Virilisierung (Klassifikation nach Prader)
    • Verspäteter oder ausbleibender Beginn der Pubertät Pubertät Pubertät
    • Fehlen der Brustentwicklung
    • Primäre Amenorrhö
    • Hypergonadotroper Hypogonadismus Hypogonadismus Hypogonadismus: ↑ follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) mit ↓ Östrogenspiegel
    • Klitorishypertrophie
    • Akne
    • Normale Entwicklung der Achsel- und Schambehaarung
• Symptome bei männlichem Genotyp (46,XY):
  • Großwuchs mit fortschreitendem linearen Wachstum bis ins Erwachsenenalter
  • Kein pubertärer Wachstumsschub
  • Eunuchoider Hochwuchs (überproportional lange Gliedmaßen im Verhältnis zum Rumpf)
  • Verspäteter Schluss der Epiphysenfugen
  • Fortschreitendes Genu Valgum Genu valgum Genu Valgum („X-Beine“)
  • Normale männliche äußere Genitalien
  • Normale sexuelle Entwicklung und Reifung
  • Gegebenenfalls eine geringe Libido im Erwachsenenalter
  • Möglicher Kryptorchismus Kryptorchismus Kryptorchismus (nicht deszendierte Hoden Hoden Hoden)
  • Unterschiedliche Stufen der Spermatogenese und Fruchtbarkeit

Weitere Symptome

• Osteoporose Osteoporose Osteoporose bei Männern und Frauen aufgrund von Östrogenmangel
• Glukoseintoleranz/ Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus
• Dyslipidämie
• Fettleibigkeit
• Fettleberkrankheit
• Acanthosis nigricans (verdickte, verdunkelte Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion)

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

• Anamnese und körperliche Untersuchung
• Labordiagnostik:
  • Schwangere Frauen
    • ↓↓ Estriol- und Estradiolspiegel
    • ↑↑ Testosteronkonzentration
  • Mädchen im Säuglingsalter/frühe Kindheit
    • ↑ FSH
    • Nicht nachweisbare Östrogenspiegel
  • Mädchen im pubertären Alter
    • Nicht nachweisbare Östrogenspiegel
    • ↑↑ FSH und LH
    • ↑ Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene und Androstendion
  • Jungen
    • ↑ FSH und LH
    • ↑ Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene
    • Nicht nachweisbare Östrogenspiegel
    • ↑ Basalinsulin
    • ↓ Niedriges HDL/LDL-Quotient mit ↓↓ HDL
• Bildgebung:
  • Das Urogenitogramm kann einen Sinus urogenitalis zeigen (nur 1 Öffnung/Ausgang für beide Trakte).
  • Die Sonografie zeigt vergrößerte, polyzystische Eierstöcke.
  • Röntgenaufnahmen des Beckens und der Extremitäten zeigen einen fehlenden Epiphysenfugenschluss.
• Genetische Diagnostik

Therapie

• Weiblich:
  • Chirurgische Korrektur von uneindeutigen Genitalien und des Sinus urogenitalis, falls vorhanden
  • Östrogensubstitution bereits ab dem 2. Lebensjahr unter engmaschiger Überwachung:
    • Erhält die Knochendichte
    • Verringert die Entstehung von Ovarialzysten Ovarialzysten Ovarialzysten
    • Kann bei Überdosierung die Knochenalterung beschleunigen und eine vorzeitige Brustentwicklung auslösen
  • Östrogenanstieg im pubertären Alter (10–12 Jahre), um mitunter auszulösen:
    • Entwicklung der Brüste
    • Wachstumsschub (normale Größe kann mit Behandlung erreicht werden)
    • Menstruationszyklen
    • Rückbildung von Eierstockzysten
    • Erhöhte Knochendichte
  • Progesteron-Ersatztherapie innerhalb von 2 Jahren nach der Östrogensubstitution auf Pubertätsniveau zur Verhinderung einer Endometriumhyperplasie Endometriumhyperplasie Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
  • Orale Kontrazeptiva als Kombinationspräparate, die im Alter von etwa 14 Jahren zur Erhaltungstherapie eingesetzt werden
• Männlich:
  • Transdermale Östradiol-Substitution ab einem Alter von etwa 14–16 Jahren oder zum Zeitpunkt der Diagnose
  • Östrogensubstitution notwendig für:
    • Epiphysenfugenverschluss
    • Erhöhung und Erhalt der Knochendichte
    • Verbesserung des sexuellen Verlangens
    • Verbesserung der Insulinresistenz
    • Verbesserung des Lipidprofils
    • Normalisierung des LH-, FSH- und Testosteronspiegels
  • Lebenslange Östrogensubstituion
  • Eine Überwachung auf die Entwicklung einer Gynäkomastie Gynäkomastie Gynäkomastie ist erforderlich.
• Unabhängig vom Geschlecht:
  • Ergänzung mit Kalzium Kalzium Elektrolyte und Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen
  • Humangenetische Beratung

Differenzialdiagnosen

• Echter Hermaphroditismus Hermaphroditismus Ovotestikuläre Störung der Geschlechtsentwicklung (Echter Hermaphroditismus): auch bekannt als ovotestikuläre Störung der sexuellen Entwicklung (Englisches Akronym: ODSD). Die Erkrankung ist durch das Vorhandensein einer ovotestikulären Keimdrüse gekennzeichnet, die sowohl Eierstock- als auch Hodenelemente enthält. Die Betroffenen haben bei der Geburt nicht eindeutige Genitalien, d. h. sowohl männliche als auch weibliche Geschlechtsorgane, die in der Bildgebung zu sehen sind. Eine Karyotypisierung und eine Keimdrüsenbiopsie helfen, die Diagnose zu bestätigen. Die Behandlung umfasst eine chirurgische Rekonstruktion, die Entfernung der abnormen Keimdrüse und eine Hormonersatztherapie.
• Kongenitale Nebennierenhyperplasie (Englisches Akronym: CAH): Es handelt sich um eine Gruppe von autosomal-rezessiv vererbten Störungen, die einen Mangel an einem Enzym verursachen, das für die Cortisol- und/oder Aldosteronsynthese benötigt wird. Dieser Mangel führt zu einer vermehrten Bildung von Androgenen mit Virilisierung der äußeren weiblichen Genitalien und ist die häufigste Ursache für uneindeutige Genitalien bei Frauen mit dem Genotyp 46,XX. Alle Formen der CAH sind durch niedrige Cortisolwerte, hohe Werte des adrenocorticotropen Hormons ( ACTH ACTH Hormone der Nebenniere) und eine Nebennierenhyperplasie gekennzeichnet. Eine chirurgische Korrektur der uneindeutigen Genitalien und eine lebenslange Glukokortikoid-Ersatztherapie sind erforderlich.